198489. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-9-ciklopentil-szubsztituált-adenin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198489 B 2 réssel elkülönítjük és a szűrletett vákuumban betöményítjük. Ilymódon (-)-4béta-amino-2alfa-3alfa -dimetil-nietilén-dioxi-ciklopentán-1 béta-N-etil-karboxamidot kapunk sárga színű olaj alakjában. oc25d = -31,15* (c = 2,27, metanol); NMR(CDCb): 4,81 (lH.dd); 4,39 (lH,d); 3,26 (2H,m); 1,80 (lH,dt). A balraforgató só kristályosításából származó szűrletet vákuumban betöményítjük és a maradékot fölös mennyiségű vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kezeljük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetáttal trituráljuk. Az oldhatatlan maradékot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. Ilymódon sárga színű olajat kapunk, amelyet 4,00 g (+)-dibenzoil-D-borkŐsav-monohidráttal egyesítünk 90 ml forró etanolban és az elegyet szobahőmérsékletre engedjük lehűlni, a keletkező kristályos anyagot összegyűjtjük, hideg etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. Ilymódon a balraforgató sót kapjuk színtelen lapok alakjában! old2* = +68,41* (c = 1,14, CD3OD); NMR(CDCb): 6,55 (lH,s) 4,81 (lH,dd); 4,4 (2H,d); 3,5 (lH,s); 3,29 (2H,q); 2,77 (lH,m); 2,4 (III,m); 1,8 (lH,t); 1,48 (3H,s); 1,29 (3H,s); 1,13 (3H,t)! 7,04 g (+)-4béta-amino-2aIfa-3alfa-dimetil-meti!éndioxo-ciklopetán- 1 béta-N-etil-karboxatnid-dibenzoil- D-tartarátot feloldunk vízben és fölös mennyiségű NaHCC>3-al kezeljük az oldatot. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetáttal trituráljuk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. Ilymódon (+)- 4béta-amino-2alfa-3alfa-dimetil-metilén- dioxi-ciklopetán-lbéta-N-etil-karboxamidot kapunk sárga színű olaj alakjában. (Xd25 = +32,26* (c= 1,52, metanol); NMR(CDCb): 4,81 (lH,dd); 4,41 (lH,d); 3,29 (2II,m); 1,84 (lH,dt). 2,016 g 5-amino-2,4,6-triklór-pirimidin és 2,32 (+)- 4béta-amino-2alfa- 3alfa-dimetil-metiIén-dioxi-ciklopentán-lbéta-N-etil-karbamoxid 40 ml n-butanollal készített oldatához hozzáadunk 2,8 ml trietil-amint és a keletkező elegyet visszafolytatás közben melegítjük nitrogéngáz légkörben éjszakán át. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és víz közölt. Az etil-acelálos oldatot telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, így sötét amorf szilárd anyagot kapunk. A nyers szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk, az eulálást pedig etil-acetát és hexán 1:2 - 4:1 arányú elegyével végezzük. Ilymódon (+)-4béta-(5-amiuo-2,6-diklór-4-pirimidil-amino)-2aIfa-3alfa-dimetil-meti lén-dioxi- ciklopetán-lbéta-N-etil-karboxamidot kapunk fehér színű amorf anyag alakjában. á25o = +27,36* (c = 1,2, metanol); NMR(CDCb): 5,95 (III,bs); 4,72 (4H,t); 4,51 (lH,d); 3,31 (2ÍI,m); 2,84 (lH,d); 2,55 (lH,m); 1,93 (lH,d); 1,49 (3II,s); 1,29 (3H,s); 1,18 (311,t). 5-amino-2,4,6-lriklór-pirimidinnek balraforgató aminnal való kondenzálása útján hasonló módon kapjuk a megfelelő balraforgató közbenső terméket. 11. példa a) 3,12 g tiszta terc-butil-p-(2-amino-metil)-fenilpropionátot 500 mg (-)-2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-(2- klór-9-adanil)ciklopetán- 1 béta-N-etil-karboxamiddal egyesítünk [cx25d = -8,70’ (c = 0,77, metanol) és az elegyet 120 *C-on melegítjük nitrogéngáz légkörben 5 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjűk és éterrel trituráljuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük és vákuumban szárítjuk. A kapott szilárd anyagot vízzel trituráljuk és az oldhatatlan anyagot összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk. Ilymódon 2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-[2-(p-(2- terc-butoxi-karbonil-etil) -fenetil-amino)-9-adenil93- ciklopentán-lbéta-N-etil-karboxamidot kapunk fakófehér szilárd anyag alakjában. Op. 215 *C (bomlik). NMR(CDCb): 7,9 (lH,s); 7,13 (4H,o); 4,68 (lH,q); 4,47 (lH,t); 4,32 (lH,t); 3,58 (2H,t); 3,23 (2H,q); 2,82 (4H,m); 2,5 (2H,t); 1,14 (3H,t); a (Ha) általános képletű vegyület egy optikailag aktív antipódja, amelyekben R2 jelentése p-(terc-butoxi-karbonil- etil)-fenetil-amino-csoport. R7 és R8 hidrogénatom és R6 etilcsoport. b) Hasonló módon állítunk elő a megfelelő jóbbraforgató kiindulási anyagból származó optikai antipódot. c) Hasonló módon állítunk elő a racém 2alfa-3alfa-d ihidroxi-4béta-[2-(p-(terc-butoxi-karbonil-etil)- fenetil-amino)-9-adenil]-ciklopentán-1 béta-N-etil-kaibo xamidot a racém kiindulási anyagból. Op. 206 - 208*C A terc-butil-p-(2-amino-etil)-fenil-propionátot a következő módon állítjuk elő: 50 g p-bróm-fenil-acetonitrilt, 46 ml terc-butil-akrilátot, 575 mg palládium(II)-acetátot és 3,1 g tri-otolilfoszfmt kombinálunk 125 ml trietil-aminnal egy nyomásállő acélreaktorba és az elegyet 140*C-on melegítjük 16 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 500 ml 3 normál hidrogénklorid-oldatba öntjük 0*C-on. A szilárd anyagot etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos oldatot pedig telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A nyers terméket 1:1 arányú éter/hexán-eleggyel, szűrjük és a kiszűrt szilárd anyagot vákuumban szárítjuk. Ilymódon terc-butil-p(ciano-metil)- 3-fenil-akrilátot kapunk. Op. 80 - 82*C. NMR (CDCI3): 7,5 (2H,d); 7,32 (2H,d); 6,39 (2H,d); 3,78 (2H,s); 1,52 (9H,s). 6,0 g terc-butil-p-ciano-metil-fenil-akrilátot 600 mg 10 %-os szénre felvitt palládiummal elegyítünk 80 ml izopropanol és 24 ml 1 normál hidrogénkloridoldat elegyében, majd szobahőmérsékleten kezeljük az elegyet 8 óra hosszat 300 kPa nyomáson. Ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot éterrel trituráljuk, szűrjük és a kiszűrt anyagot vákuumban szárítjuk. Ilymódon terc-butil-3-[p-(2-amin -éti Henri;-propionát- hidrokloridot kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában. A hidrokloridsót megosztjuk etil-acetát és 1 normál nátrium-hidroxid-oldat között. Az etil-acetátos kivonatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet betöményítjük, így terc-butilp-(2-amino-etil)-fenil-propionátot kapunk sárga színű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
