198489. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-9-ciklopentil-szubsztituált-adenin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198489 B 2 olaj alakjában. NMR (CDC13): 7,1 (4H,s); 2,98 (2H,t); 2,89 (2H,t); 2,73 (2H,t); 2,5 (2H,t); 2,02 (2H,s); 1,42 (9H,s). 12. példa a) 160 mg 11a) példa szerint előállított, optikailag aktív 2-alfa-3-alfa-dihidroxi-4-b-[2-(p-(terc-butoxikarbonil)fenil-etil-amino)-9-adeníl]-ciklopentán-l-b- N-etil-karboxamidot 20 ml 1 normál hidrogénkloridoldattal kezelünk 60 "C-on 1 óra hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etanollal trituláljuk, szűrjük és a kiszűrt anyagot vákuumban szárítjuk. Ilymódon (-)-2alfa-hidroxi-4béta-[2-(p-(karboxi-etil)-fenil-etil-amino)-9-adenil]ciklopentán-lbét a-N-etil-karboxamid-hidrokloridot kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában. Op. 243 - 245 ”C. a.D14 * * * * * * * * * * 25 = -4,34” (c = 0,99, DMSO); NMR (CD3OD): 8,11 (lH,s); 7,18 (4H,q); 4,76 (lH,q); 4,5 (lH,m); 4,28 (lH,m); 3,75 (2H,dt); 3,24 (2H,q); 2,94 (2H,t); 2,85 (4H,t); 2,3 (lH,m); 1,16 (3H,t). Ez a vegyület a (Ila) általános képletű vegyület olyan balraforgató antipódját képviseli, amelyben R2 p-(karboxi-etil(-feniletil-amino-csopoitot, R7 és R8 hidrogénatomot és R6 etilcsoportot jelent. b) Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő jobbraforgató antipódot is. Op. 242 - 245 ”C. <xd25 = +3,48” (DMSO). c) Hasonló módon kapjuk a 7a) példa szerinti racém vegyületet. Op. 235 - 237 ”C. 13. példa (-)-2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta[-2(p-2-karboxi-etilfenetil-amino(9-adenil]-ciklopentán-1 béta-N-etil-karboxamid-hidrokloridot etanollal és kénsav-katalizátorral kezelünk olymódon, hogy az elegyet éjszakán át melegítjük visszafolyatás közben. Az elegyet feldolgozzuk és így (-)-2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-[2- (p2-etoxi-karbonil-etil-fenetil-amino)-9adenil]-ciklop entán-1 béta-N-eti!-karboxamidot kapunk. NMR (CD3OD): 4,05 (q,2H); 1,29 (t,3H). 14. példa 18 mg 2alfa-3alfa-dihidroxi-lbéta-hidroxi-metil- 4béta-(2-klór-9-adenil)-ciklopentán (3. példa), 100 mg nátrium-hidrogénszulfid és 0,5 ml N,N-dimetil-formamid elegyet éjszakán át keverjük 140 ”C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 0,1 normál hidrogénklorid-oldaltal 6-os pH-ra semlegesítjük és utána csökkentett nyomáson bepároljuk. Ilyinódon nyers 2alfa-3alfa-dihidroxi-lbéta-hidroxi-metil-4béta(2-tio-9-adenil)-ciklopentánt kapunk. A nyers terméket feloldjuk 3 ml etanol, 1 ml 0,25 normál nátriumhidroxid és 0,5 ml allil-bromid elegyében és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, 0,1 normál hidrogénklorid-oldattal 7-es pH-ra semlegesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ilymódon amorf szilárd anyagot kapunk, amelyet kromatografálunk fordított fázisú Cts-oszlopon, az eluálást 3:2 arányú víz/metenól-eleggyel végezzük. Ilymódon 2alfa-3al-fa-dihidroxi-lbéta-hidroxi-metil~4béta-(2alliltio-9-ade nil)-ciklopentánt kapunk. Op. 126 - 128 ”C. NMR (CD3OD): 8,2 (lH,s); 6,0 (lH,m); 5,3 (lH,dd); 5,1 (lH,dd); 4,75 (lH,m; 4,58 (lH,m); 4,05 (III,dd); 3,8 (lH,m); 3,67 (lH,m); 2,4 (lH,m); 2,24 (lH,m); 2,02 (lH,m). 15. példa 2alfa-3a1fa-diaceloxi4béta-[2-(2-fenil-etil-amino)- 6 klór-9-purinil]-ciklopentán- lbéta- N-etil-karboxamidot telített metanolos ammónium-hidroxil-oldattal kezelünk 100 ”C-on zárt csőben. Ilymódon 2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-[2-(2-fenil-etil-amino)-9-adenil]-ci klopentán-lbéta-N-etil-karboxamidot kapunk, amely a 2a) példa szerinti vegyület. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 740 mg 2alfa-3alfa-dimetil-metilén-dioxi-4béta-(5- ainino-2,6-diklór-4-pirimidinil-amino)-ciklopentán-l béta-N-etil-karboxamiu 10 ml trietil-ortoformáttal készített oldatához hozzáadunk 0,15 ml tömény hidrogénklorid-oldatot szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 18 óra hosszat keverjük és utána csökkentett nyomáson betöményítjük, így olajat kapunk. Az olaj n-butanollal készített oldatát visszafolyatás közben melegítjük 4 óra hosszat és utána lehűtjük. Az illékony alkotókat lepároljuk és így nyers terméket kapunk, amelyet ezután szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk. Az eluálást 4 %-os diklór-metános metanollal végezzük és így 2alfa-3aífa-dimetil-metilén-dioxi-4béta (2,6-diklór-9-purinil(-ciklopentán-lbéta-N-etil-kar bexamidot-kapunk. NMR (CD3OD/CDCI3): 8,2 (lH,s); 2,1 - 2,9 (3H,m). 60 mg 2alfa-3alfa-dimetil-metilén-dioxi-4béta-(2,6- dí klór-9-purinil)-ciklopentán-1 béta-N-etil-karboxamid 5 ml 1 normál hidrogénklorid-oldattal készített oldatát 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és ut ána lehűtjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és így nyers terméket kapunk. Ezt a nyers terméket feloldjuk 3 ml metanolban, az oldathoz hozzá adunk 0,1 ml fenil-etil-amint és az egészet visszafolyatás közben melegítjük 5 óra hosszat. A reakció befejeződése után az illékony alkotókat lepároljuk. A keletkező- nyers szilárd anyagot kromatográfiásan tisztítjuk fordított fázisú C-18 tölteten, az eluálást pedig 8:1 - 5:1 arányú víz/metanol-eleggyel végezzük. Ilymódon 2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-[2-(2- fenil-etil-amino)-6-hidroxi-9-purinil(-ciklopentán-lbé ta-N-etil-karboxamidot kapunk. NMR (CD3OD): 8,3 (lH,s); 7,2 - 7,4 (5H,m); 4,85 (III,q); 4,45 (lH.dd); 4,3 (III,dd); 3,15 (lH,t); 2,95 (lH,t); 2,80 (lH,m); 2,62 (lH,m);2,2 (lH,m). Amennyiben szelektív acilezést végzünk a Can. J. Chem. 59, 2601 (1981) irodalomban leírt módon, akkor 2alfa-3aIfa-diacetoxi-4béta-[2-(2-fenetil-ainino)-6-hidroxi-9-purinil]-ciklopentán-lbéta-N-etil-kar boxamidot kapunk. Foszforoxi-kloriddal való korlátozás dietil-anilin felhasználása mellett 2alfa-3alfa-diacetoxi-4béta-[2- (2 fenil-etilamino)-6-klór-9-purinil]-ciklopentán-1 bét a-N-etil-karboxamidot kapunk. 16. példa A következő vegyületeket az előző példában ismertetett módszerekkel állítjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
