198489. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-9-ciklopentil-szubsztituált-adenin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198489 B 2 HCl-oldattal együtt melegítjük 60”C-on 2 óra hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyers terméket kromatografáljuk fordított fázisú oktadecil-szilán (Ci8)-között szilikagél töltésen. Az eluálást először vízzel, ezt követően pedig 5 %-os, 10 %-os és 20 %-os vizes metanollal végezzük és így 2alfa-3alfadihidroxi-lbéta-hidroxi-metil-4béta-(2-klór-9-adenil) -ciklopetánt kapunk (3. példa). NMR(CD3OD): 8,2 (lH,s), 4,50 (lH,dd), 4,03 (lH,dd); 3,70 (2H,m); 2,46 (lH,m); 2,25 (lH,m); 1,90 (lH,m). A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 5,2 g metil-4béta-amino-2alfa-3alfa-dihidroxi-ciklopetán-1 béta-kai boxilát (Tetrahedron Letters 1981, 2331), 3,4 g 5-amino-2,4,6- triklór-pirimidin és 5,2 g trietil-amin 60 ml n-butanollal készített elegyét visszafolyatás közben melegítjük nitrogéngáz légkörben 16 óra hosszat. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot megoszjuk etil-acetát és víz között, a szerves oldatot telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, a kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást előbb etil-acetáttal és utána 10 % metanol/etil-acetát-eleggyel végezzük, így metil-2alfa-3aIfa-dihidroxi-4béta(5- amino-2,6- diklór-4-pirimidinil-amino)-ciklopetán-lbéta-karboxi látót kapunk fehér színű aűszilárd anyag alakjában. NMR(CD3OD): 4,43 (lH,q); 4,25 (lH,t); 3,95 (III,t); 3,72 (3H,s); 2,94 (lH,m); 2,60 (lH,m); 1,70 (lH,m). 466 mg kalciuin-kloridot és 320 mg nátrium-bórhidridet összehozunk egymással 30 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat és utána 700 mg metiI-2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-(5-ainino-2,6- diklór- 4-pirimidinil-amino)-ciklopetán-lbéta-karboxilátot 30 ml tetrahidrofuránban oldva adunk hozzá és az egészet szobahőmérsékleten keverjük két napig. A reakcióelegyet ezután 14 ml ecetsavval kezeljük szobahőmérsékleten és a keverést két óra hosszat folytatjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így amorf szilárd anyagot kapunk. A nyers termékelegyet oszlopkromatográfiásan szélválaszjuk fordított fázisú oktadecil-szilán (Ci8)-kötött szilicium-dioxid tölteten és az eluálást metanol/víz-eleggyel, mégpedig 1:9, 2:8 és 3:7 arányú elegyekkel végezzük. Ily módon 2alfa-3alfa-dihidroxi-lbéta-hidroxi-metil-4béta-(5- amino-2,6-diklór-4-pirimidinil-amino)-ciklopelánt kapunk. NMR (CD3OD): 4,40 (lll.q); 3,9 (2H,dd); 3,6 (2H,dd); 2,4 (lH.tn); 2,15 (lH,m); 1,28 (lH,m). 9. példa 150 mg 2alfa-3alfa-dihidroxi-lbéta-hidroxi-metil- 4béta-(2-klór-9-adcuil)- ciklopetánt 3,0 ml fenil-eiilaminnal kezelünk és az elegyet 130*C-on 5,5 óra hosszat melegítjük. A maradékot etil-éter/víz-eleggyel trituráljuk, a rétegeket szétválaszjuk. A vizes réteget az oldhatatlan anyaggal egyesítjük és olajjá betöményítjük. A nyers termékelegyet oszlopkromatografáljuk fordított fázisú Ci8-oktadecil-szilán(Ci8)-kötött szilikagél tölteten és az eluálást először vízzel, ezt követően pedig 10 %-os, 30 %-os és 50 %-os vizes metanollal végezzük. Ilymódon 2alfa-3alfa-dihidroxilbéta-hidroxi-metil-4béta-[2-(2-fenil-etil-amino)-9-a denilj-ciklopetánt kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában. Op. 149 - 150 *C. NMR(d6-DMSO): 7,75 (lH,s); 7,28 (5H,m); 6,7 (2H,bs); 6,22 (lH,t); 5,00 (lH,d); 4,69 (lH,t); 4,53 (2H,m); 4,37 (2H,t); 3,84 (lH,m). 10. példa a) 2,5 g (+)-4béta-(5-amino-2,6-diklór-4-pirimidini l-amino)-2alfa- 3alfa-dimetil-metilén-dioxi-ciklopetán-lbéta-N-etil-karboxamidhoz hozzáadunk 40 ml trietil-orfotormátot és 0,5 ml tömény hidrogénkloridoldatot szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük három óra hosszat és utána nagyvákuumban betöményítjük. így sárga színű olajat kapunk, amelyet 100 ml telített metanolos ammóni um-hidroxid-oldatban oldjuk és az oldatot 60 — 70'C- on keverjük nyomásálló acélreaktorban. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ilymódon nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk és az eluálást először diklór-metánnal, utána pedig 10 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal végezzük. Ilymódon (+)-2alfa-3alfa-dimetil- metilén-dioxi-4-(2- klór-9-adenil)-ciklopetán-lbéta-N-etil-karboxamidot kapunk fehér színű amorf szilárd anyag alakjában. (xd25 = +2,80* (c = 1,5, metanol); NMR (CD3OD): 8,25 (lH,s); 5,05 (2H,m); 3,23 (2H,q); 2,94 (lH,m); 2,54 (2H,t); 1,58 (3H,s); 1,31 (3H,s); 1,12 (3H,t). 1,8 g (+)-2alfa-3alfa-dimetil-metilén-dioxi-4béta(2 -klór-9-adenil)- ciklopetán-1 béta-N-etil-karboxamid és 40 ml 1 normál hidrogénklorid-oldat elegyét 60 'C-on melegítjük visszafolyatás közben 3 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot metanol/éter-eleggyel trituráljuk, utána összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk. Ilymódon (-)- 2alfa- 3alfa-dihidroxi-4béta-(2-klór-9-adenil)-ciklopetán-lbéta-N-etil- karboxamid-hidrokloridot kapunk. Op. 190 *C (bomlik). a*5D = -8,70* (c = 0,77, metanol); NMR(CD3OD): 9,29 (lH,s); 4,48 (lH,dt); 4,23 (lH,dt); 2,90 (lH,m); 2.70 (lH,m); 2,24 (lH,m); 1,16 (3H,t). b) Hasonló módon állítunk elő (+)-2alfa-3alfa-dihi droxi-4béta-(2-klór- 9-adenil)-ciklopetán-1 béta-N- etil-karboxamidot. Az optikailag aktív kiindulási anyagokat a következő módon állítjuk elő: 5,4 g racém 4béta-amino-2alfa-3alfa-dimetil-metilén-díoxi-ciklopetán- lbéta-N-etil-karboxamidot (5. példa) egyesítünk 8,90 g (-)-dibenzoil- L-borkősavmonohidráttal 100 ml foiró etanolban és utánna lassan szobahőmérsékletre engedjük lehűlni. A képződött katalizátort összegyűjtjük, hideg etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk, így színtelen tűkristályokat kapunk. <x25d = -66,69*(c = 1,09, metanol). A (-)-4béta-amino-2alfa-3alfa-dimetil-metilén-dioxi-ciklopetán-lbéta-N- etil-karboxamid-dibenzoil-L- iartarátsót feloldjuk vízben, az oldatot fölös menynyiségű nátrium-hidrogénkarbonáttal kezeljük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A szűrletet etil-acetáttal trituráljuk. A képződött szilárd anyagokat szű5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
