198486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier-hidroxi-alkil-xantinok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198486 B 2 tános kivonatokat egyésítjük az előzőkben kapott éteres fázissal, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszúrj ük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot diizopropil- éterből, etilacetát és petroléter hozzáadásával átkristályosítjuk. 27.6 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 81.6 %-a) kapunk, amely 102-103 °C-on olvad. A fenti eljárásban a reakció még előnyösebben megy végbe, ha a leírt módon elkészített Grignardoldatot 150 ml vízmentes éterrel hígítjuk, a fenti c) szakasz szerint kapott észter 200 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát keverés közben, 10-15 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük a felhígított Grignard- oldathoz és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, amikoris az észter reakciója teljesen végbemegy. Ezután hozzáadjuk a telített vizes ammónium-klorid-oldatot, az elkülönített szerves oldószeres fázisból az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a tercier alkoholt kloroformmal extraháljuk. A szokásos módon történő feldolgozás után az elméleti hozam 90,8 %-ának megfelelő menynyiségben kapjuk a tiszta terméket. 6. példa l-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin a) Előállítás katalitikus hidrogenolízissel 7-benzil-l(5- hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantinból: 7-Benzil-3-metiI-xentin - (h) képletű vegyület 83 g (0,5 mól) 3-metil-xantin 500 ml metanollal készült szuszpenziőjához 200 ml vízben oldott 20 g (0,5 mól) nátrium- hidroxidot adunk, az elegyet 70 'C-on 1 órán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 85,5 g (0,5 mól) benzilbromidot, és a reakcióelegyet 5 órán át 70-80 'C közötti hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet lehűtjük, a terméket vákuum alkalmazásával hidegen szűrjük, a nuccson lévő terméket vízzel mossuk, majd 1000 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban forrón oldjuk, az oldatot szűrjük, és 4 n sósav-oldattal keverés közben lassan pH= 9,5 értéket állítunk be. A kristálytömeget a még meleg oldattól szűréssel elkülönítjük, vízzel kloridmentesre mossuk, és vákuumban szárítjuk. 81.7 g (63,8 %) cím szerinti vegyületet kapjuk, op.. 262-264 'C. Összegképlet: C13H12N4O2 (256,2). 7-Benzil-l-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin (i) képletű vegyület 20,5 g (0,08 mól) 7-benzil-3-metil-xantin, 12,4 g (0,09 mól) kálium-karbonát, 13,6 g (0,09 mól) az la. példa szerint előállított tercier-alkohol és 300 ml dimetil-formamid elegyét keverés közben 8 órán át 110-120 "C-on tartjuk. Az elegyet forrón szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük, először 1 n nátrium-hidroxidoldattal mossuk, majd vízzel semlegesre mossuk, vízmentes szárítószeren szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a szilárd maradékot ecetsavetilészterből petroléter hozzáadása mellett átkristályosítjuk. 23.8 g (80,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 109-111 °C. Analízis a C20H26N4O3 képlet alapján (370,5): számított: C 64,84 %, H 7,07 %, N 15,12 %; talált: C 65,00 %, H 7,21 %, N 15,24 %. A fenti vegyület többek között úgy is hozzáférhető, hogy 7- benzil-3-metil-xantint először l-klór-5-hexanonnal a fentebb leírt reakciókörülmények között reagáltatunk, és így 90, 4 %-os termeléssel kapunk 7-benzil-3-metil-l-(5-oxo-hexil)-xantint (op. 82-84 ’C), majd az oxohexil-oldalláncot vízmentes éterben metil- magnézium-kloriddal reduktív metilezésnek vetjük alá a 9. példában megadottal analóg módon. 60,2 %-os termeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, op. 108-110 'C. l-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin - (j) képletű vegyület 14,8 g (0,04 mól) 7-benzil-l-(5-hidroxi-metil-hexil)-3-metil- xantint 200 ml jégecetben 1,5 g 5 %-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 24 órán át hidrogénezünk rázatás közben, 60 *C hőmérsékleten és 350 Pa (3,5 bar) nyomásom Lehűlés után nitrogéngázt vezetünk a szuszpenzió feletti térbe, a katalizátort szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a szilárd maradékot ecetsav-etilészterből átkristályosítjuk. 9.6 g (85,6 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 192-193 'C. Analízis a C13H20N4O3 képlet alapján (280,3): számított: C 55,70 %, H 7,19 %, N 19,99 %; talált: C 55, 63 %, H 7, 30 %, N 20, 00 %. b) Előállítás hidrolítikus dezalkoximetilezéssel 7-(etoxi-metil)- l-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantinból, amelyet az 5b. példa szerint nyerünk: 13,5 g (0,04 mól) 7-(etoxi-metil)-l-(5-hidroxi-5- metil-hexil)-3- metil-xantin, 300 ml 1 n sósav-oldat és 30 ml jégecet elegyét 2,5 órán át melegítjük 70 "C on keverés közben, lehűtjük, 4 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és a terméket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízmentes szárítószeren szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot kloroform és metanol 10:1 arányú elegyében szilikagél oszlopon keresztül szűrjük és ecetsav-etilészterből átkristályosítjuk. 7.7 g (68,7 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 191-192 C. A 34. példa szerint előállított l-(5-hidroxi-5-metil hexil)-3- metil-7-(propoxi-metil)-xantin propoximctil-csoportjának hasonló hidrolítikus lehasításával kapjuk a megfelelő 7H-vegyületet 75 %-os termeléssel. 7. példa l-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-7-(2-oxo-propi l)-xantin - (1) képletű vegyület a) 3-Metil-7-(2-oxo-propil)-xantin - (k) képletű vegyület 166 g (1 mól) 3-metil-xantint és 110 g (1,3 mól) nátrium-hidrogén- karbonátot 500 ml dimetil-formamidban szuszpenzálunk. A szuszpenziót keverés közben 100 'C-ra melegítjük, és 2 óra alatt hozzácsepegtetünk 111 g (1,2 mól) klóracetont. A reakcióelegyet további 2 órán át keverjük 100 'C-on, majd lehűtjük, a képződő csapadékot vákuum alkalmazásával szűrjük és 5 x 50 ml dimetil- formamiddal mossuk. A terméket 60 'C hőmérsékletű 1 n nátrium- hidroxid-oldatban felvesszük, az oldatot híg sósav hozzáadásával pH= 9 értékre állítjuk be, a csapadékot forrón szűrjük vákuum segítségével, vízzel kloridmentesre mossuk, metanollal átöblítjük és szárítószekrényben 80 "C-on szárítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
