198486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier-hidroxi-alkil-xantinok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 198486 B 2 190 g (85,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 300 °C. Összképlet: C9H10N4O3 (222,2). Ha bázikus kondenzálószerként nátrium- vagy kálium-karbonátot használunk, vagy a 3-metil-xantint a nátrium- vagy káliumsója alakjában alkalmazzuk, akkor a termelés lényegesen kisebb (legfeljebb 70 %). b) 1 -(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-7-(2-oxo-propil)-xantin - (1) képletű vegyület 22.2 g (0,1 mól) 3-metil-7-(2-oxo-propil)-xantint 16,6 g (0,11 mól) l-klór-5-hidroxi-5-metil-hexánnal (amelyet az la. példa szerint állítunk eló) és 15,2 g (0,11 mól) kálium-karbonáttal reagáltatunk 500 ml dimetil-formamidban a 2. példában leírt reakciókörülmények között. A reakcióelegyet a 2. példában megadott módon dolgozzuk fel. Az oszlopkromatográfiával tisztított reakcióterméket diizopropil-éterből átkristályosítjuk a forrás hőmérsékletén, ecetsav-etilészter hozzáadása mellett. 26.7 g (79,4 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 78-80 “C. Analízis a C16H24N4O4 képlet alapján (336,4): számított: C 57,13 %, H 7,19 %, N 16,66 %; talált C 56,85 %, H 7,28 %, N 16,41 %. S. példa l-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-7-(2-hidroxi-propil)-3 -metil-xantin - (m) képletű vegyület 16.8 g (0,05 mól) l-(5-hidroxi-5-metil-bexil)-3- metil-7-(2-oxo- propil)-xantin (amelyet a 7b. példa szerint állítunk elő) 200 ml metanollal lészített szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten 0,95 g (0,025 mól) nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, ekkor tiszta oldat képződik. A hidrid feleslegét 1 ml jégecet hozzáadásával elbontjuk, az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, először híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A nyers terméket ecetsav-etilészterből átkristályosítjuk. 15.3 g (90,4 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 119-120 “C. Analízis a C16H26N4O4 képlet alapján (338,4): számított: C 56,79 %, H 7,74 %, N 16,56 %, talált: C 56,52 %, H 7,86 %, N 16,47 %. A fenti terméket 3-metil-xantinból kiindulva kétlépéses eljárással is előállíthatjuk, ahol először 7-es helyzetbe bevisszük a 2-hidroxi-propil-csoportot 1- klór-2-propanollal (termelés 69,6 %, op. 278-280 ’C), majd az 1-es helyzetben alkilezést végzünk l-klór-5-hidroxi-5-meti!-hexánnal (termelés 67,5 %). 9. példa l-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-7-propil-xantin - (n) képletű vegyület 61.3 g (0,2 mól) 3-metil-l-(5-oxo-hexil)-7-propilxantin 2 liter vízmentes éterrel készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, erőteljes keverés közben hozzácsepegtetjük 22,4 g (0,3 mól) metil-magnézium-klorid 20 %-os tetrahidrofurános oldatát. Az adagolás folyamán a belső hőmérséklet körülbelül 30 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alatt, majd vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá a képződött alkanolát elbontására. A szerves fázist leválasztjuk, 2 x 500 ml vízzel mossuk, az egyesített vizes fázisokat diklór-metánnal alaposan kirázzuk. A diklór-metános extraktumot egyesítjük az éteres fázissal, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 59,0 g (91,5 %) nyers terméket kapunk, amelyet diizopropil- éterből történő átkristályosítással tisztítunk. Ilyen módon 49,8 g (77,2 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.81-82 °C. Analízis C16H26N4O3 képlet alapján (322,4): számított: C 59,61 %, H 8,13 %, N 17,38 %; talált: C 59,72 %, H 8,09 %, N 17,44 %. Kedvezőbb a reakció lefolyása, ha a következőképpen járunk el: A Grignard-oldatot elkészítjük, 200 ml vízmentes éterrel hígítjuk, keverés közben, 10-15 °C-on hozzácsepegtetjük a 3-metil-l-(5-oxo-hexil)-7- propil-xantin 300 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát, a reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ennek során a keton teljesen átalakul. Hozzáadjuk az elegyhez a vizes ammónium-klorid oldatot, a szerves oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk, és a tercier-alkoholt kloroformmal extraháljuk. Termelés a tiszta termékből: 92,1 %. A fenti terméket többek között úgy is előállíthatjuk, hog> a 6. példa szerinti vegyületet 1-bróm- vagy 1-klór-propánnal a 3. példában megadott módon alkilezziik, vagy 3-metil-7-propil-xantint az la. példa szerinti tercier-alkohollal reagáltatunk a 2. példában megídott módon vagy 3-metil-l-(5-metil-4-hexenil)- 7-prcpil-xantint savval katalizált hidratálásnak vetünk alá a 14. példával analóg módon. 10. példa l-(5-Hidroxi-5-metil-heptil)-3,7-dimetil-xantin -(o) képletű vegyület 20 0 g (0,15 mól) etil-magnézium-bromid 40 %-os éteres oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 27, 8 g (0, 1 mól) 3,7-dimetil-l(5-oxo-hexil)-xantin 1 liter vízmentes éterrel készített oldatát. Ekkor terjedelmes csapadék képződik. A reakcióelegyet melegítjük és 1 órán át keverjük enyhe forralás közben, visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet a 9. példában megadott módon dolgozzuk fel, és így 25 g (81,1 %) olajos nyers terméket kapun!:, amely fokozatosan kristályosodik. A kristályossá vált terméket diizopropil-éterből, kevés ecetsav-éti (észter hozzáadásával, a forrásponton történő átkristályosítással tisztítjuk. 22,9 g (74,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 83-84 °C. A C15H24N4O3 képlet alapján (308,4) végzett analízis: számított: C 58,42 %, H 7,84 %, N 18,17 %; talált: C 58,33 %, H 8,02 %, N 18,21 %. 11. példa l-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-7-(2-hidroxi-2-metíl-p ropil)-3 -metil-xantin a) 3-Ketil-l-(5-oxo-hexil)-7-(2-oxo-propil)-xantin -(p) fépletű vegyület 22,2 g (0,1 mól) 3-metil-7-(2-oxo-propil)-xantin (amelye* a 7a. példa szerint állítunk elő), 14,8 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
