198486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier-hidroxi-alkil-xantinok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198486 B 2 til-7-(5-metil-4-hexenil)-xantinból savval katalizált hidratálással a 14. példa szerint. 5. példa 7-(Etoxi-metil)-l-(5-hidroxi-5-metil-hexil) -3-metil-xantin a) 7-(Etoxi-metil)-3-metil-xantin - (f) képletű vegyüld ai) Előállítás etoxi-metil-kloriddal: 83 g (0,5) 3-metil-xantint forrón oldunk 20 g (0,5 mól) nátrium-hidroxid 400 ml vízzel készített oldatában. Az oldatot szűrés után bepároljuk, a maradékhoz metanolt adunk, ledesztilláljuk és ezt az eljárást többször megismételjük, majd a nátriumsót nagyvákuumban megszárítjuk. A száraz nátriumsót 1,3 liter dimetil-formamidban szuszpendáljuk, keverés közben 47,3 g (0,5 mól) etoxi-metil-kloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 18 órán át 110 'C-on keverjük. Az elegyet forrón szüljük, vákuumban bepároljuk, a maradékot 500 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, és a melléktermékként képződött l,7-dialkilezett-3-metil-xantin eltávolítására kloroformmal kirázzuk. A lúgos vizes oldatot 2 n sósav hozzáadásával, keverés közben pH= 9 értékre állítjuk be, a kristályos terméket vákuum alkalmazásával szűrjük, először vízzel kloridionmentesre mossuk, majd metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 77,6 g (69,2 %) 7-(etoxi-metil)-3-metil-xantint kapunk, op. 263-264 "C. Összegképlet: C9H12N4O3 (224,2). a2) Előállítás (etoxi-metil)-4-toluol-szulfonáttal (4- toluol-szulfonsav-kloridból és nátrium-acetátból kiindulva): 104,9 g (0,55 mól) 4-toluol-szulfo-kloridot 100 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 45,1 g (0,55 mól) vízmentes nátrium-acetátot keverés és jeges hűtés közben. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, hozzácsepegtetünk 78,1 g (0,75 mól) formaldehid-dietil-acetált, ismét 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, és hozzáadunk 83 g (0,5 mól) 3-metil-xantint. Ezután a reakcióelegyet bázikus kondenzálószer hozzáadása nélkül 2 órán át hevítjük 90 'C-on, majd lehűtjük, a kivált terméket vákuum alkalmazásával hidegen szűrjük, kevés dimetil-formamiddal mossuk, vízzel kloridmentesre mossuk, metanollal átöblítjük és dimetil-formamidból átkristályosítjuk. 98,1 g (87,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 265 *C. a3) Előállítás (etoxi-metil)-4-toluol-szulfonáttal (4-toluol-szulfonsavból és ecetsav-anhidridből kiindulva): Keverés és hűtés közben 226 g (1,2 mól) 4-toluol-szulfonsav-monohidrátot 450 g (4,4 mól) ecetsav-anhidridben oldunk, majd az oldatot 30 percig 70 *C-on melegítjük. A képződött ecetsavat és az ecetsav-anhidrid feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 100 ml toluollal hígítjuk, és a kapott oldatot hűtés közben 450 ml dimetil-formamidhoz öntjük olymódon, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjen 20 ‘C fölé. Az elegyhez hozzácsepegtetünk 230 g (2,2 mól) formaldehid-dietilacetált, 1 órán át keverjük 20 'C-on, majd majd hozzáadunk 166,1 g (1 mól) 3-metil-xantint. A reakcióelegyet 1 órán át 100 'C-on keverjük, utána lehűtjük, a kivált terméket vákuum alkalmazásával szűrjük. 250 ml dimetil-formamiddal, 250 ml vízzel, végül 250 ml metanollal mossuk, és dimetil-formamidból átkristályosítjuk. 201 g (89,7 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 264-265 'C. b) 7- (Etoxi-metil)-l- (5-hidroxi-5-metil-hexil) -3-me:il-xantin (g) képletű vegyület 11,2 g (0,05 mól) 7-(etoxi-metil)-3-xantin 300 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 7,5 g (0,054 mól) kálium-karbonátot és 8,2 g (0,054 mól) 1-klór-5-hidroxi-5-metil-hexánt (amelyet az la. példa szerint állítunk elő) adunk, és a reakcióelegyet keverés közben 110 *C-on tartjuk 5 órán át. Az elegyet forrón szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterből, ecetsav-etilészter és petroléter hozzáadásával átkristályosíjuk. 14,1 g (83,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 102-103 'C. Analízis a C16H26N4O4 képlet alapján (338,4): számított: C 56,79 %, H 7,74 %, N 16,56 %; talált: C 56,76 %, H 7,82 %, N 16,59 %. A fenti terméket például Grignard-szintézissel is előállíthatjuk 7-(etoxi-metil)-3-metil-l-(5-oxo-hexil)xantinból metil-magnézium-kloriddal vízmentes éterben, a 9. példa szerinti eljárással analóg módon. Ugyancsak előállítható a fenti vegyület l-(4-etoxi-karbonil-butil)-7-(etoxi-metil)-3-metil-xantinból az alábbi eljárással: c) 1- (4-Etoxi-karbonil-butil) -7- (etoxi-metil) -3-metil-xantin 22,4 g (0,1 mól) 7-(etoxi-metil)-3-metil-xantin, 23,0 g (0,11 mól) 5-bróm-pentánsav-etil-észter és 15,2 g (0,11 mól) kálium-karbonát elegyét 500 ml dimetil-formamidban, 110 "C hőmérsékleten a 3. példában leírthoz hasonló módon reagáltatjuk és a reakcióelegyet a leírt módon feldolgozzuk. Szilárd nyers terméket kapunk, amelyet diizopropil-éterből, némi etil-acetát hozzáadásával forralás közben oldunk és lehűtéssel átkristályosítunk. 27,6 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 78,3 %-a) kapunk, amely 74—76 'C-on olvad. Analízisa C16H24N4O5 képlet alapján (352,0): számított: C 54,53 %, H 6,86 %, N 15,90 %; talált: C 54,87 %, H 7,13 %, N 16,04 %. d) 7- (Etoxi-metil) -1- (5-hidroxi-5-metil-hexil) -3- metil-xantin Az előző bekezdésben kapott észter 35,2 g-jához (0,1 mól) 1 liter vízmentes éterben, szobahőmérsékleten, erélyes keverés közben hozzáadunk 22,4 g (0,3 mól) metil-magnézium-kloridot 20 t/tf.%-os tetrahidrofarános oldat alakjában; a hozzáadás cseppenként törénik és eközben a reakcióelegy hőmérséklete kb. 30 'C-ra emelkedik. Az elegyet ezután keverés közben 2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd a képződött alkanolát elbontása végett telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, 300-300 ml vízzel kétszer mcssuk. Az eközben kapott vizes fázisokat egyesítjük és iiklór-metánnal alaposan extraháljuk. A diklór-me-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
