198484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált triazolo [1,5-a]pirimidin származékok előállítására
1 HU 198 484 B 2 1. táblázat Néhány (I) általános képletű vegyület biológiai hatása Példaszám Görcsgátló hatás Hexobarbital narkózist potencírozó hatás Motilitás gátlás 18. ED50= 150 mg/kg terápiás szélesség: 6,6 19. ED5o = 200 mg/kg ED5o 200 mg/kg 20. ED50= 155 mg/kg terápiás szélesség: 6,5 Meprobamat ED50 = 260 mg/kg terápiás szélesség: 4,1 ED50 = 270 mg/kg terápiás szélesség: 4,1 Trimetadion ED5o = 490 mg/kg terápiás szélesség: 4,3 A vegyületekre jellemző LD50 1 g/kg körül van. A főbb alkalmazott tesztek: motilitásgátlás [Borsy J., Csányi E., Lázár J.: Arch. Int. Pharmacodyn 124, 1-2 (I960)] tetracor görcsgátlás [R. Banzinger, D. Ha- 20 ne: Arch. Int. Pharmacodyn, 167, 245-9 (1967)]. A hexobarbital narkózispotencírozó tesztnél a kontrollcsoport alvásidő átlagának 2,5-szeresét meghaladó alvásidejű állatokat tekintettük pozitív reakciójú egyedeknek, s az így transzformált adatokból ED50 értéket 25 számítottunk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket - ahol Q2 jelentése hidrogénatom, Q1, X, Y, Z, E és n jelentése a fenti - a megfelelő (II) általános képletű vegyület - ahol Q1 jelentése a fenti - és a megfelelő (111) általános 30 képletű vegyület - ahol R, Y, Z, E és n jelentése a fenti - elegyének valamely poláros oldószerben, előnyösen n-butanolban vagy ecetsavban 1-20, előnyösen 3-8 órán át történő forralásával állítjuk elő, majd a keletkező terméket, önmagában ismert módon, pl. kris- 35 tályosítással vagy kicsapással kinyerjük. Amennyiben a termék a reakcióelegyből kiválik, ezt a reakcióelegyből kiszűrjük. Amennyiben a termék forralás után a reakcióelegyből nem válik ki, ezt a reakcióelegyből feleslegben alkalmazott NH4OH-oldattal választjuk ki, 40 a kristályosodó terméket kiszűrjük, aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban oldjuk, majd abból ettől eltérő polaritású, vele elegyedő oldószerrel, előnyösen acetonitrillel kicsapjuk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket - ahol 45 Q1, X, Y, Z, E, n jelentése a fenti, és Q2 jelentése csak hidrogénatomtól eltérő lehet - valamely aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban vagy xilolban vagy ezek keverékében állítjuk elő, oly módon, hogy a megfelelő kiindulási (I) általános képletű ve- 50 gyületből - ahol Q1, X, Y, Z, E, n jelentése a fenti, és Q2 jelentése hidrogénatom - valamely alkálifémhidriddel, előnyösen nátrium-hidriddel alkálifémsót, előnyösen nátriumsót képezünk, majd ehhez hozzáadjuk a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet - ahol Q2 55 és Hal jelentése a fenti -, vagy annak aprotikus oldószerrel, előnyösen xilollal készült oldatát, és ezzel 0- 90 °C-on, előnyösen 40 °C-on, 0,5-20 órán át, előnyösen 8 órát reagáltatjuk. A keletkező (I) általános képletű vegyületet - ahol Q1, X, Y, Z, E, n jelentése a fenti, 60 és Q2 jelentése hidrogénatomtól eltérő - a reakcióelegyből valamely önmagában ismert módon, pl. extrákéióval nyeljük ki. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket - ahol Q1, Q2, n, X, Y jelentése a fenti és Z vagy E jelentése NCOR1 csoport - ahol R1 jelentése a fenti - valamely aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban vagy ezek elegyében állítjuk elő. A megfelelő (I) általános képletű vegyület - ahol Q1, Q2, X, Y, és n jelentése a fenti, és Z vagy E jelentése NH csoport - és a megfelelő (V) általános képletű vegyületek - ahol R1 és Hal jelentése a fenti - reakcióját savkötő, előnyösen trietil-amin jelenlétében, 25-65 °C-on, előnyösen 40-50 °C-on, 2-7 órán át, előnyösen 3,5 órán át végezzük, ezután a terméket valamely önmagában ismert módon, pl. kicsapással nyerjük ki. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket - ahol Q1, Q2, n, X, Y jelentése a fenti és Z vagy E jelentése N-C-NH-R2 csoport - ahol K és R2 jelentése a fenti -II K valamely megfelelő (I) általános képletű vegyület - ahol Q1, Q2, X, Y és n jelentése a fenti, és Z vagy E jelentése NH csoport - és valamely (VI) általános képletű vegyület - ahol R2 és K jelentése a fenti reagáltatásával valamely aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban vagy ezek elegyében állítjuk elő. A reakciót 30- 150 °C-on, előnyösen 140 °C-on, 6-20 órán át végezzük, majd a terméket valamely önmagában ismert módon, pl. kicsapással nyerjük ki. A (II) általános képletű vegyületek az irodalomból többnyire ismertek vagy egyszerű módon előállíthatok [lásd pl.: J. Heterocyclic Chem. 19, 1157 (1982) és J. Heterocyclic Chem. 22, 385 (1985)]. A (III) általános képletű vegyületek is általában ismertek az irodalomból, vagy egyszerű módon előállíthatok [lásd pl.: J. Am. Chem. Soc. 55 1233 (1933); J. Org. Chem. 6, 507 (1969); vagy J. Am. Chem. Soc. 65, 2458 (1943)]. A (IV) általános képletű vegyületek ismert alkilhalogenidek vagy dialkilamino-alkilhalogenidek. 3
