198484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált triazolo [1,5-a]pirimidin származékok előállítására
1 HU 198 484 B 2 Az (V) általános képletű vegyületek ismert savhalogenidek. A (VI) általános képletű vegyületek ismert izocianátok vagy izotiocianátok. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol Q1, Q2, X, Y, Z, E és n jelentése a fenti - előállítását anélkül, hogy ezekre korlátoznánk, az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 2-morfolino-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[4,3-d]-l, 2,4- triazolo[ 1,5-a]-pirimidin-5( 10H)-on és 2-moifolino-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[4,3-d]-1,2,4- triazolo-[I,5-a]-pirimidin-6( 10H)-on előállítása 16,92 g (0,1 mól) 5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4- triazolt és 20,77 g (0,1 mól) 3-etoxikarbonil-4-piperidon-hidrokloridot 50 ml ecetsavban 13 órán át forralunk. A kivált kristályokat szűrjük, 20 ml ecetsavval, majd 200 ml kloroformmal mossuk. A kapott 23,5 g (0,075 mól) 2-morfoIino-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[4,3-d]-l ,2,4-triazolo[ 1,5-a]-pirimidin-5( 10H)-on-hidrokloridhoz hozzáadjuk 3,00 g (0,075 mól) NaOH-nak 250 ml forró metanollal készült oldatát, majd az elegyet 10 percig forraljuk, szűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk. Ily módon 21,00 g (76%) 2-morfolino-6.7.8.9- tetrahidro-pirido[4,3-d]-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-5(10H)-ont kapunk, op.: 308-310 °C. Az eredeti reakcióelegy ecetsavas-kloroformos szűrletét vákuumban szárazra pároljuk, majd 100 ml etanolt adunk hozzá, és vákuumban újra szárazra pároljuk. Az így kapott olajos termékhez 40 ml 25%-os NH4OH-oldatot adunk. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk, száradás után forró hexametil-foszfortriamidban oldjuk, majd abból acetonitrillel kicsapjuk. Ily módon 1,94 g (8%) 2-morfolino-6.7.8.9- tetrahidro-pirido[4,3-d]-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-6(10H)-on-hoz jutunk, op.: >350 °C. 2. példa 2-metiltio-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[4,3-d] 1,2,4-triazolo-[ 1,5-a]pirimidin-5( 10H)-on és 2-metiltio-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[4,3-d] 1,2,4-tríazolo-[ 1,5-a]pirimidin-6(l0H)-on előállítása 13,02 g (0,1 mól) 5-amino-3-metiltio-lH-l,2,4-triazolt és 20,77 g (0,1 mól) 3-etoxikarbonil-4-piperidonhidrokloridot 50 ml ecetsavban 8 órán át forralunk. A kivált kristályokat szűrjük, 20 ml ecetsavval, majd 200 ml kloroformmal mossuk. A kapott 20,06 g 2-metiltio-6.7.8.9- tetrahidro-pirido[4,3-d]-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-5(10H)-on hidrokloridot 500 ml forró vízben oldjuk, majd hozzáadunk 50 ml 10%-os NaHC03-oldatot. Szobahőmérsékletre történt lehűlés után a kivált kristályokat szűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk, 100 ml hexametil-foszfortriamidban 15 percig kiforraljuk, majd szobahőmérsékletre hűlés után szűrjük, vízzel és acetonnal mossuk. Ily módon 13,7 g (58%) 2-metiltio-6,7,8,9- tetrahidro-pirido[4,3-d]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-5 (lOH)-on-t kaptunk, op. 266-269 °C. Az eredeti reakcióelegy ecetsavas-kloroformos szűrletét vákuumban kb. 10-15 ml térfogatúra pároljuk, majd ehhez 60 ml 25%-os NH4OH-oIdatot adunk. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk. A szüredéket 35 ml forró hexametil-foszfortriamidban oldjuk, majd ebből 90 ml acetonitrillel kicsapjuk. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk. Ily módon 1,70 g (7%) 2-metiltio-6.7.8.9- tetrahidro-pirido[4,3-dj-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-6(10H)-on-t kapunk, op.: 314-317 °C. 3. példa 7-benzil-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[4,3-d]-1.2.4- triazolo[l,5-a]pirimidin-5( 10H)-on és 7-benzil-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[4,3-d]-1.2.4- triazplo[l,5-a]pirimidin-6( 10H)-on előállítása 50,76 g (0,3 mól) 5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-tri-azolt és 85,13 g (0,3 mól) l-benzil-3-metoxikarbonil-4- piperidon-hidrokloridot 175 ml ecetsavban 6 órán át forralunk. Lehűlés után a reakcióelegyhez 400 ml koncentrált NH4OH oldatot adunk, majd szobahőfokon 16 órát állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, majd 200 ml vízzel mossuk. A szüredék a megfelelő -5(10H)-on és -6(10H)-on izomerek 9:1 arányú keveréke, op.: 269 °C. A keveréket 500 ml metanolban 15 percig forraljuk, szűrjük, 400 ml metanollal mossuk, forró DMF-ben oldjuk, majd acetonitrillel kicsapjuk, szűrjük, acetonitrillel mossuk. Ily módon 78,81 g (72%) 7-benziI-2-morfolino-6.7.8.9- tetrahidro-pirido[4,3-d]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-5(10H)-on-t kapunk, op.: 291-293 °C. Ametanolos oldatból kivált kristályokat szűrjük, metanollal mossuk, feloldjuk 60 ml forró DMF-ben, majd 60 ml acetonitrillel kicsapjuk, szűrjük, acetonitrillel mossuk. Ily módon 6,63 g (6%) 7-benzil-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahidrop;rido[4,3-d]-1,2,4-triazoIo[ 1,5-a]pirimidin-6(10H)-on-t kapunk, op.: 252-254 °C. 4. példa 7-benzil-2-dimetilamino-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[4,3-d]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-5(10H)on előállítása 5,09 g (0,04 mól) 5-amino-3-dimetilamino-lH-l,2,4- triazol és 11,35 g (0,04 mól) l-benzil-3-metoxikarbonil-4-piperidon-hidroklorid 40 ml ecetsavval készült oldatát 2 órán át forraljuk, majd az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegyhez 70 ml 25%-os NH4OH oldatot adunk, a kivált kristályokat szűrjük, forró metanollal mossuk, majd a szüredéket 20 ml metanollal 10 percig forraljuk, és ismét leszűrjük. Száradás után a kristályokat forró DMF-ben oldjuk, majd az oldatból acetonitrillel kicsapjuk, szűrjük, acetonnal mossuk. Ily módon 12,18 g (58%) 7-benziI-2-dimetilamino-6.7.8.9- tetrahidro-pirido[4,3-d]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-5(10H)-on-t kapunk, op.: 279-281 °C. A fenti példában ismertetett eljárással az alább felsorolt további (I) általános képletű vegyületeket állítottuk még elő: 5. példa 7-benzil-2-terc.butilamino-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[4,3-d]-I,2,4-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-5( 10H)on előállítása op.: 257-259 °C. Kitermelés: 63%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
