198483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azasprio-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198483 B 2 masavval, oxálsavval, benzoesawal, metán-szulfonsavval és benzol-szulfonsawal. Az m= 0 értékű (I) általános képletű vegyületeket ügy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Xi, X2 és n jelentése az (I) általános képletnél megadott, Rt ’ jelentése azonos Rt (I) általános képletnél megadott jelentésével vagy pedig - ha Rí funkciós csoportot, például hidroxil-, karboxil- vagy aminocsoportot jelent - védett funkciós csoport és Z jelentése kilépd csoport - valamely (ül) általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése az (I) általános képletnél megadott jelentésével és R2’ jelentése azonos R2 (I) általános képletnél megadott jelentésével vagy pedig - ha R2 funkciós csoportot, például hidroxil-, karboxil- vagy aminocsoportot jelent - védett funkciós csoport - ciklizálunk, és adott esetben magát az Rf vagy R2’ csoportot vagy a bennük lévó védőcsoportot eltávolítjuk. A (II) általános képletű vegyületek esetében a Z kílépőcsoportra példaképpen megemlíthetjük a hidroxil-csoportot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat (így például a metoxi-, etoxi-, propoxi- és a butoxicsoportot), halogénatomokat (így például a fluor-, klór-, bróm- és a jódatomot), N-hidroxi-diacil-imid-észtereket (így például az N-hidroxi-szukcinimid-észtert, N-hidroxi-ftálimid-észtert és az N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboxi-imid-észtert), N-hidroxi-benztriazol-észtert, 4-nitro-fenil-észtert és a fenilésztert. A (II) és a (ül) általános képletű vegyületek esetében Rí’ és R2’ jelentésében a funkciós csoportokhoz bármely jól ismert, szokásosan használt védőcsoport, például az aminocsoport esetében a tercbutoxi-karbonil- és a benzil-oxi-karbonilcsoport; a karboxilcsoport esetében a benzil-, metil-, etil- és a terc-butilcsoport; és a hidroxilcsoportok esetében a benzil-, 4-metoxi-benzil-, tirtil- és az acetilcsoport használható. Ennél a kondenzációs gyűrűzárási reakciónál nem mindig van szükség oldószer használatára, de ha oldószert használunk, akkor célszerű oldószerként szerves oldószert, éspedig szénhidrogént (így például pentánt, hexánt, benzolt és toluolt), halogénezett szénhidrogént (így például diklór-metánt, kloroformot, diklór-etánt és szén-tetrakloridot), éter típusú oldószereket (így például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt és dimetoxi-etánt), amid típusú oldószereket (így például dimetil-formidot és hexametil-foszforsav-triamidot) és dimetil-szulfoxidot használni. Előnyösen egy mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-3 mól (Hl) általános képletű vegyületet használunk. A reagáltatást -10 'C és 200 'C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy valamely, Z helyén hidroxilcsoportot hordozó (H) általános képletű vegyületet ismert módon savanhidriddé alakítunk és ezt a savanhidridet azután valamely (Hl) általános képletű vegyülettel ismert módon gyűrűzárásnak vetjük alá. A Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek savanhidriddé alakítására alkalmas ismert módszerek közé tartozik például a közvetlen hevítéses módszer és dehidratálószereket, például foszforil-kloridot, rövidszénláncú alkánkarbonsavaknak megfelelő savanhidrideket (így például ecetsavanhidridet vagy trifluór-ecetsavanhidridet), halogén-hangyasav-észtereket (így. például klór-hangyasav-etil-észtert), imidazol-származékokat (így például N,N’-karbodiimidazolt, N-trifluor-acetil-imidazolt és N-triklór-acetil-imidazolt) és diciklohexil-karbodiimidet hasznosító módszerek. A Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeknek megfelelő savanhidridek és a (III) általános képletű vegyületek közötti gyűrűzárási reakció végrehajtására ismert módszerek közé tartozik a reaktánsok elegyének közvetlen hevítése vagy a reaktánsok oldószerrel alkotott elegyének hevítése, adott esetben savas katalizátor, így például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, metán-szulfonsav, benzol-szulfonsav és toluol-szulfonsav jelenlétében. Ezekhez a reagáltatásokhoz oldószerként általánosan használt oldószereket,célszerűen közömbös oldószereket, előnyösen például kloroformot, diklór-etánt, benzolt, toluolt, acetonitrilt, dioxánt, tetraqhidrofuránt, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot használhatunk. Használhatjuk rövidszénláncú alkánkarbonsavak anhidridjeit (például ecetsavhidridet és trifluorecetsav-anhidridet) is, ezek használata esetén a reagáltatást a rövidszénláncú alkánkarbonsav egy alkálifémsója (így például nátrium-acetát, kálium-acetát vagy nátrium-trifluor-acetát) jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatást főleg 40 ’C és 200 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, de nincs mindig szükség melegítésre. Az m= 0 értékű (I) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá úgy is, hogy valamely (la) általános képletű vegyületet - a képletben R2\ Xi, X2, Y és n jelentése a korábban megadott - valamely (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben Rí’ és Z jelentése a korábban megadott - reagáltatunk és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. Ehhez a reagáltatáshoz az általánosan használt oldószereket, célszerűen közömbös oldószereket, például a vizet, kloroformot, diklór-etánt, benzolt, toluolt, acetonitrilt, dioxánt, tetrahidrofuránt vagy dimetil-formamidot használhatjuk, például -10 *C és 120 *C közötti hőmérsékleten. Előnyösen egy mól (la) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-3 mól (IV) általános képletű vegyületet használunk. A reagáltatáshoz szükséges esetben egy szerves bázist, így például piridint, 4-(dimetil-amino)-piridint, trietilamint, diizopropil-amint, trietilén-amint, vagy tetrametilén-diamint, vagy pedig egy szervetlen bázist, például nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-kiarbonátot, nátrium-hidroxidot, vagy kálium-hidroxidot, illetve nátrium-hidridet, kálium-hidridet vagy n-butil-lítiumot hasznosítunk. Előnyös 1 mól (la) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-3 mól bázist használni. Az m= 0 értékű (I) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá úgy, hogy valamely (la) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben Rí’ jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. Ezt a reagáltatást rendszerint valamilyen alkalmas oldószerben hajtjuk végre. E célra oldószerként használhatunk például halogénezett alifás szénhidrogéneket (így például diklór-metánt vagy kloroformot), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
