198483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azasprio-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198483 B 2 aromás szénhidrogéneket (így például benzolt, toluolt vagy xilolt), étereket (így például dietil-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt) vagy dimetil-formamidot. A reakcióhőmérséklet rendszerint szobahőmérséklet és 60 ’C közötti. Előnyös egy mól (la) általános képletül vegyületre vonatkoztatva 1-3 mól (V) általános képletű vegyületet használni. A reagáltatást előnyös egy szerves bázis, így például trimetil-amin, trietil-amin vagy dimetil-amino-piridin jelenlétében végrehajtani. A bázis mennyisége előnyösen 1-3 mól 1 mól (la) általános képlett! vegyületre vonatkoztatva. Az m= 0 értékű (I) általános képlett! vegyületek előállíthatók továbbá úgy is, hogy valamely (Ib) általános képlett! vegyületet — a képletben Ri\ R3, Xi, X2 és n jelentése a korábban megadott, míg R5 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent - /alamely (Via) vagy (VI) általános képlett! vegyülettel - a képletben R2’ és Y jelentése a korábban megadott és R2” jelentése R2’Y-csoport, míg Z’ jelentése halogénatom, célszerűen klór-, bróm- vagy jódatom - reagáltatunk, és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. A reagáltatást oldószerben hajtjuk végre. E célra oldószerként alkoholokat (így például metanolt vagy etanolt), halogénezett szénhidrogéneket (így például diklór-metánt vagy kloroformot), étereket (így például tetrahidrofuránt vagy dioxánt), dimetil-formamidot vagy acetonitrilt használunk. A reagáltatást adott esetben egy bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, káliumkarbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátriummetilát, nátrium-etilát, kálium-hidrid vagy n-butil-lítium jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet rendszerint -10 ‘C és 150 *C közötti. Előnyösen 1-3 mól (VI) általános képletű vegyületet használunk 1 mól (Ib) általános képletű vegyületre. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képző (Ib) általános képletű vegyületeket - a képletben Xi, X2, R2, Y és n jelentése a korábban megadott, míg Rí” jelentése adott esetben Rí helyettesítő jelentésénél megadott csoportok valamelyikével szubsztituált rövidszénláncu alkilcsoport - úgy állítjuk elő, hogy valamely (le) általános képletű vegyületet - a képletben Ri”, R2, Xi, X2, Y és n jelentése a korábban megadott - N-oxidok előállítására alkalmas ismert oxidálószerrel reagáltatunk. Az ilyen típusú oxidálószerekre példaképpen megemlíthetjük a hidrogén-peroxidot és a szerves peroxisavakat (így például a perecetsavat vagy a 3-klór-perbenzoesavat). Előnyösen 1-3 mól Oxidálószert használunk 1 mól (le) általános képletű vegyületre. A reakcióhőmérséklet -10 'C és 60 °C közötti. A Z helyén hidroxil- vagy rövidszénláncú (1-4 szénatomot tartalmazó) alkoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatók a Helv. Chim. Acta, 49. 1135 (1966), Arch. Pharm., 294. 210 (1961) vagy I. Am. Chem. Soc., 71. 384 (1950) szakirodalmi helyeken vagy a 609 766 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módon, vagy pedig savas vagy bázikus hidrolízissel. Az utóbbi műveletet jól ismert módon például egy alkálifémhidroxidot (így például nátrium-hidroxidot, lítiumhidroxidot vagy kálium-hidroxidot), alkálifém-karbonátot (így például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy lítium-karbonátot) vagy ásványi savat (így például hidrogén-kloridot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat vagy jódsavat) használva hajtjuk végre. A kiindulási vegyületek előállíthatók továbbá úgy is, hogy valamely (II) általános képletű vegyület Rí’ helyettesítőjét jól ismert módon hidrogénatommá alakítjuk, majd egy így kapott (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben Xi, X2 és n jelentése a korábban megadott, míg Z” jelentése hidroxil-, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - valamely (IV) vagy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A (VIII) általános képletű vegyületek előállítására ismert módszerek közé tartozik a katalitikus hidrogénezéssel történő redukálás, ha a (II) általános képletű vegyületben Rf jelentése benzii-csoport, illetve a savas hidrolízis, ha a (II) általános képletű vegyületben Rt’ jelentése acilcsoport. A (VEI) és a (VI) vagy (V) általános képletű vegyületek reagáltatásához szokásos oldószereket használhatunk. így például a reagáltatáshoz közömbös oldószerként használhatunk vizet, kloroformot, diklór-etánt, benzolt, toluolt, acetonitrilt, dioxánt, tetrahidrofuránt vagy dimetil-formamidot. A reagáltatást kívánt esetben szerves bázis, például piridin, 4-(dimetil-amino)-piridin, trietil-amin, diizopropil-amin, trietilén-diamin vagy tetrametil-etilén-diamin, vagy pedig szervetlen bázis, így például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-hidrid, kálium-hidrid vagy n-butil-Iítium jelenlétében hajtjuk végre. A Z helyén halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek (amelyek savhalogenid típusú vegyületek) úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő, Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet (azaz egy karbonsav típusú vegyületet) jól ismert módon halogénezőszerrel, így például foszfor-oxid-trikloriddal, foszfor-oxid-tribomiddal, foszfor-penta-kloriddal, foszfor-pentabromiddal, foszfortrikloriddal, foszfor-tribromiddal, tionil-kloriddal, tionil-bromiddal, szulfuril-kloriddal, oxalil-kloriddal, cianur-kloriddal, bór-tribromiddal vagy hidrogén-jodiddal reagáltatunk. A halogénezéshez bármely, e célra szokásosan használt oldószert, előnyösen kloroformot, diklór-metánt, diklór-etánt, benzolt vagy toluolt használhatunk. A Z helyén N-hidroxi-diacil-amid-, N-hidroxibenztriazol-, 4-nitro-fenil- vagy fenilcsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületek, azaz a (II) általános képletp N-hidroxi-diacil-imid-észterek, N-hidroxibenztriazol-észterek, 4-nitro-fenol-észterek és fenolészterek jól ismert módon, például úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő, Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet (azaz egy karbonsavat) kondenzálunk egy N-hidroxi-diacil-imiddel, N-hidroxi-benztriazollal, 4-nitro-fenollal vagy fenollal diciklohexil-karbodiimid mint kondenzálószer jelenlétében. A kondenzáláshoz bármely e célra szokásosan használt oldószer, így közömbös oldószerként előnyösen kloroform, diklór-metán, diklór-etán, benzol, toluol, N,N-dimetil-formamid, tetrahidrofurán vagy dioxán használható. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek emlősök központi idegrend5 1Ű 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
