198483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azasprio-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 198483 B

2

A találmány tárgya eljárás új azaspiro-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, elsősorban az öregkori elmebaj és az Alzheimer-kór esetében az agyi funkciókat javító gyógyászati készítmények előállítására.

Az egyre idősödő társadalmat figyelembe véve az agyi funkciókat javító hatású vegyületek széles köre ismert. Többek között a 36487/1985 és a 167691/1986 számú japán közrebocsátási iratokban bizonyos azas- " píro-származékokat ismertetnek.

Mindazonáltal ezideig nem ismeretesek olyan hatóanyagok, amelyek az öregkori elmebaj és az Alzheimer-klór esetében képesek lennének az agyi funkciók lényeges megjavítására.

Felismertük, hogy a központi idegrendszerre, ezen belül is az acetil-kolin receptorokra specifikusan hatnak és így az agyi funkciókat igen jó hatásfokkal javítják az (I) általános képletű azaspiro-származékok és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik. Az (I) általános képletben Rl jelentése amino-Ci-salkanoilcsoport,

C i_4alkanoil-csoport,

Ci_4alkil-csoport; fenil-Ci-4alkil-csoport, fenil-Ci-4alkoxi-karbonil-csoport, mely fenil részen szubsztituálva lehet halogénezett Ci-4alkilcsoporttal, hidrogénatom,

C i_9alkoxi-karbonil-csoport,

fenil-karbonil-csoport,

halogénezett Ci-^alkoxi-karbonil-csoport,

C2-5alkeniloxi-karbonil-csoport,

amino-karbonil-Ci_4alkilcsoport,

C i-4alkil-amino-karbonil-csoport,

(C i -4alkil)2-amino-Ci -4alkoxi-karbonil-csoport,

(XII) és

(XIII) általános képletí csoport, fenil-oxi-Ci-4alkil-karbonil-csoport, fenil-oxi-karbonil-csoport, mely nitrocsoporttal szubsztituálva lehet,

C í-ealkoxi-C i-5alkoxi-karbonilcsoport,

ciano-Ci-aalkil-oxi-karbonil-csoport,

C2-íalkinil-oxi-karbonil-csoport,

Ci-4alkil-tio-Ci-4alkil-oxi-karbonil-csoport,

Ci_4alkil-oxi-karbonil-amino-Ci_4 alkil-karbonilcsoport,

piridinil-karbonil-csoport, mely helyettesítve lehet Ci-4alkil, vagy fenil-0i-4alkilcsoporttal piridinil-karbonil-amino-Ci^talkilcsoport, hidroxi-fenil-karbonil-amino-Ci_4alkilcsoport, amino-karbonil-csoporttal helyettesített piridino- Ci-4alkil- karbonil-csoport,

(amino-karbonil)-1,4-dihidro-piridinil-Ci-4 alkilkarbonil-csoport,

(dihidro-piridinil-karbonil-csoport, mely a gyűrűn szubsztituálva lehet egy vagy több következő csoporttal: Ci-4alkil-, Ci-4alkil-oxi-karbonil-, fenil- Ci_4alkil-, nitro-fenil-, nitro- vagy trifluormetil-fenil-csoportokkal, piridinil-karboxi-amino-Ci-4alkiloxi-karbonil-csoport, mely helyettesítve lehet a gyűrűn Ci-4alkil-, Ci_4alkil-oxi-karbonil- vagy nitro-fenil-csoportokkal;

R2 jelentése hidrogénatom Ci-^alkilcsoport, mely helyettesítve lehet ciano-, hidroxil-, di(Ci_4alkil)amino- vagy nitro-csoporttal vagy halogénatommal,

C i-4alkil-oxi-Ci-4alkil-csoport, Ci-4alkil-tio-Ci-4alkil-csoport, fenil-Cj-4alkil csoport, fenil-Ci-4alkil-oxi-karbonil-csoport, Ci-4alkil-oxi-karbonil-Ci-4alkilcsoport vagy hidrogénatom,

Xi és X2 oxigén- vagy kénatom jelent,

Y jelentése oxigénatom vagy -N(R4)- általános képletű csoport, és az utóbbiban R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, m értéke 0 vagy 1, és n értéke 0 vagy 1.

A fenti helyettesítő-jelentésekben az egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokra például a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil-, n-pentil- és az n-hexilcsoportot említhetjük.

Az egyenes vagy elágazó láncú, 2-4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportokra például a vinil-, allil- és a 2-butenilcsoportot és a 2-4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoportokra például a propargil- és a 2-butinilcsoportot említhetjük.

A felsorolt helyettesítőkre, illetve további alternatív jelentésként példaképpen megemlíthetjük a halogénatomokat (így például a klór-, bróm- és a jódatomot), nitro-, ciano-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio(így például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-izopropiltio- ás butil-tio-), amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino- (így például metilamino-, etil-amino-, propil-amino-, dimetil-amino- és dietil-amino-), (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil- (így például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- és izobutoxi-karbonil-), (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonil- (így például metilkarbonil-, etil-karbonil- és butil-karbonil-), karbamoil-, mono- vagy di(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-karbamoil- (így például metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-, butil-karbamoil-, dietil-karbamoil-, dietil-karbamoil- és dibutil-karbamoil-), fenil-, fenoxi-, benzoil-, fenoxi-karbonil-, fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-karbamoil- (így például benzil-karbamoil- és fenetil-karbamoil-) és fenil-karbamoil-csoportot.

1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportokra például az acetil-, propionil-, butiril-, valeril-, hexánod-, izobutiril- és az izovalerilcsoportot.

A fentiekben ismertetett (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében Rl jeléntése hidrogénatom; 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, például metil-, etil- és propilcsoport; (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoport, például metoxi-karbonil- és etoxi-karbonilcsoport; és benzií-oxi-karbonilcsoport, és Rí jelentése különösen előnyösen hidrogénatom vagy adott esetben halogénezett 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Előnyös továbbá, ha Y jelentése oxigénatom, és ilyen esetekben R2 jelentése előnyösen halogénatommal adott esetben helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Előnyös továbbá, ha Xi és X2 egyaránt oxigénatomot jelent, m és n értéke 0.

Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képezhetnek például szervetlen savakkal, így például hidrogén-kloriddal, salétromsavval, foszforsavval és hidrogén-bromiddal, valamint szerves savakkal, így például ecetsavval, propionsavval, fumársavval, maleinsavval, borkősavval, citromsavval, al5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3