198483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azasprio-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198483 B 2 kellemetlen ingert. Ezután az emlékezet rögzítési folyamatát megzavarjuk kísérleti manipulációval: mindegyik egeret hipoxiás körülmények közé juttatjuk azáltal, hogy 100 %-os szén-dioxid gázzal töltött, 4L jelzési! exszikkátorba helyezzük közvetlenül azután, hogy a sötét kamrában a lábsokkot megkapták. Amikor a légzési funkció leáll, az egeret kivesszük az exszikkátorból és mesterségesen lélegeztetjük míg a spontán légzés helyreáll. Ez a folyamat megzavarja a memória konszolidációját, azaz a lábsokk mint tapasztalat rögzítését. A kővetkező napon újabb tesztet végzünk annak megállapítására, hogy az egér memoriálta-e a lábsokkot vagy sem. A kísérlet során az egeret a megvilágított kamrába helyezzük és mérjük a lappangási idejét (látencia) a sötét kamrába való belépésnek. A hipoxiának alávetett egerek a sötét kamrába rövid, 10-20 másodpercen látenciával lépnek ugyanakkor az (I) általános képlett! vegyületek valamelyikével kezelt egereknél a látencia sokkal hosszabb, mint a kontrolinál. A hipoxia által kiváltott amnéziára a kísérleti vegyületek által kifejtett javító hatást a látencia ideje alapján értékeljük ki és a hordozóanyagokkal kezelt kontrollcsoport átlagos idejéhez képest jelentkező százalékos változásként adjuk meg a 6. táblázatban. A kísérleti vegyületeket 5 %-os gumiarábikum-oldatban szuszpendáljuk és a kísérlet megkezdése előtt 30 perccel orálisan adjuk be. Mindegyik kísérleti csoportban 4-4 egeret használunk. Az egereket 13x18x26 cm méreti!, rozsdamentes acélból készült ketrecekben helyezzük el és 1 órán át tartó habituációs periódus elteltével adjuk be a kísérleti vegyületeket. Az egereknél jelentkező szimptómákat a kísérleti vegyületek beadása után 4 órán át figyeljük meg. A kísérleti vegyületek perifériális és centriális hatását a hasmenés, nyáladzás és pupillatágulás, illetve a reszketés, szedálás és hőmérsékletcsökkenés előfordulásának gyakorisága alapján becsüljük meg. 6. táblázat A kísérleti vegyületet ismertető Dózis Anti-amnézia 5 példa száma fiziológiás konyhasóoldat-100, 1. 0,1 277 9. 0,1 227 10 0,3 321 22. 1,0 311* RS-86 referenciavegyület 0,3 258 15 *P < 05, **P < 01 Az RS-86 jelzésű referenciavegyület az European Journal of Pharmacology, 125, 45-62 (1986) szakirodalmi helyről ismert, (XIV) képletű vegyület 20 A fiziológiás sóoldatban oldódó kísérleti vegyületeket fiziológiás sóoldatban, míg a többi vegyületet 5 %-os gumiarábikum-oldatban szolubilizáljuk. Mindegyik vegyületet intraperitoneálisan adjuk be. A kapott eredményeket a 7. táblázatban adjuk meg. 25 A szimptómákat a következőképpen értékeljük: +++: erős ++: közepes +: gyenge -: nem vizsgált 30 3. LD50-érték és terápiás index Mindegyik kísérleti csoportban 10-10 egeret használunk. Az LD50 érték az a mg/kg egységben kifejezett perorális dózis, amely az egerek 50 %-ának elpusztulását okozza. A terápiás index á szén- dioxiddal 35 kiváltott amnéziánál mért minimális hatásos dózis (MED) és az LD50 aránya. A kapott eredményeket a 8. táblázatban adjuk meg. 7. táblázat A kísérleti Szedálás vegyületet ismertető példa száma Reszketés Hőmérsékletcsökkenés Nyáladzás Hasmenés Pupillatágulás 1. ++ +++++-9. +++ +++ ++-22. ++ + + + RS-86 referenciavegyület +++ + +++ +++ +++ ++ 8. táblázat A kísérleti vegyületet LD50 Anti-amnézia Terápiás ismertető MED index példa száma (mg/kg, p.o.) (mg/kg, p.o.) 9. 2,008 0,1 20,080 RS-86 referenciavegyület 574 0,3 1,913 18
