198483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azasprio-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198483 B 2 49. példa 2-(metoxi-karbonil-metoxi )-2,8-diaza-spiro(4 J5)dekán-1 53 -dion-hidroklorid 0,5 g 48. példa szerinti tennék 3 ml trifluor-ecetsavval készült oldatát szobahőmérsékleten 10 percen át állni hagyjuk, majd 20 ml metanolt és ezután 2 ml 1 N metanolos sósavoldatot adunk hozzá. Ezt követőén az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a visszamaradt olajat dietil-éter és metanol elegyéből kristályosítjuk. így 0,32 g mennyiségben 174-178 "C olvadáspontú színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C11H17CIN2O5 képlet alapján: számított: C %= 44,98, H %= 5,83, N %= 9,54; talált: C %= 44,91, H %= 5,75, N %= 9,49. 50. példa 8-(benzil-oxi-karbonil)-2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-3-tion-l-on 2,38 g Lawesson-reágenst {[2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid]) adunk 2,9 g 8-(benzil-oxi-karbonil)-2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4,5)-dekán-l,3-dion 30 ml toluollal készült oldatához, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a visszamaradt olajat 50 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt olajat szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:50 térfogatarányú elegyét használva. A korai eluátum-frakciókat és a késői eluátum-frakciókat elválasztjuk egymástól. A későbbi eluátum-frakcióból az oldószert elpárologtatjuk, majd a visszamaradt csapadékot dietil-éterbá átkristályosítjuk. így 2,1 g mennyiségben 89-90 ’C olvadáspontú halványsárga csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C17H20N2O4S képlet alapján: számított: C %= 58,60, H %= 5,79, N %= 8,04; talált: C %= 58,48, H %= 5,84, N %= 7,97. 51. példa 8-(benzil-oxi-karbonil)-2-metoxi-2,8-diaia-spiro(4£)dekán-l j-dition Az 50. példában ismertetett oszlopkromatografálásnál kapott korai eluátum-frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. Az így kapott nyers kristályokat dietil-éterből átkristályosítva 0,5 g mennyiségben 127 'C olvadáspontú sárga csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények: a C17H20N2O3S2 képlet alapján: számított: C %= 56,02, H %= 5,53, N %= 7,68; talált: C %= 55,76, H %= 5,53, N %= 7,61. 52. példa 2-metoxi-2,8-diaza-spiro(45)dekán-3-tion-l-on-hidrobromid 0,5 g 50. példa szerinti termék 5 ml 25 %-os ecetsav hidrogén-bromiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 20 percen át állni nagyjuk, majd 100 ml dietil-étert adagolunk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 0,4 g mennyiségben 235-237 ’C olvadáspontú halványsárga csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények: a C9HisBr202S képlet alapján: számított: C %= 35,53, H %= 5,30, N %= 9,21; talált: C %= 35,81, H %= 5,14, N %= 9,18. 53. példa 2-metoxi-2,8-diaza-spiro(45>)dekán-l 5-dition-hidrobromid 0. 36.g 51. példa szerinti termékből az 52. példában ismertetett módon eljárva 0,3 g mennyiségben 204 C olvadáspontú sárga csapadék formájában állítható elő a cím szerinti vegyület. Elemzési eredények: a C9HigBrN20S2 képlet alapján: Számított: C %= 34,73, H %= 4,86, N %= 9,00; Talált: C %= 34,87, H %= 4,83, N %= 8,95. 1. készltményelőállltási példa (1) 10 g 2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l,3- dion-hidroklorid (2) 198 g laktóz (3) 50 g kukoricakeményítő (4) 2 g magnézium-sztearát Az (1) és (2) komponenst, valamint 20 g kukoricakeményítőt összekeverünk, majd a kapott keveréket 15 g kukoricakeményítőből készült pasztával granulálunk. Az így kapott granulákhoz hozzáadunk 15 g kukoricakeményítőt és a (4) komponenst, majd a kapott keveréket tablettasajtoló berendezésben 2000 darab 3 mm átmérőjű tablettává sajtoljuk. Egy tabletta 5 mg hatóanyagot tartalmaz. 2. készltményelőállltási példa (1) 20 g 2-metoxi-8-metil-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l,3-dion (2) 198 g laktóz (3) 40 g kukoricakeményítő (4) 2 g magnézium-sztearát Az (1) és a (2) komponenst és 15 g kukoricakeményítőt összekeverünk, majd 15 g kukoricakeményítőből készült pasztával granulálást vágzünk. A granulákhoz 10 g kukoricakeményítőt és a (4) komponenst hozzáadjuk, majd így kapott keverékből tablettasajtoló berendezésen 2000 darab 5 mm átmérőjű tablettát sajtolunk. Mindegyik tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz. 1. Nootróp hatás (egéren szén-diöxiddal kiváltott amnéziára kifejtett hatás) Ebben a kísérletben az (I) általános képletű vegyÖleteknek egéren 100 %-os szén-dioxid gázzal kiváltott passzív megelőzési válasz fokozására kifejtett hatását vizsgáljuk. A kísérleti berendezés kétkamrás, és a 9x9x25 cm méretű megvilágított kamrát guillotine-ajtó köti össze a 25x25x30 cm méretű, sötét kamrával. Mindegyik egeret a megvilágított kamrába helyezzük, majd a sötét kamrába távozni hagyjuk. Amikor az egér a sötét kamrába lép, az ajtót záijuk és a sötétkamra padlózati rácsán át 0,5 milliamperes váltóáramú lábsokkot adunk. Az egér memorizálhatja ezt a tapasztalatot úgy, hogy egy héten át kapja a kellemetlen ingert. Ezután az emlékezet rögzítési 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
