198483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azasprio-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198483 B 2 36. példa 8-metil-2-(metil-amino)-2,8-diaza-spiro(4J5)dekán-l 3 -dion-hidroklorid 1,9 g 2-(l-metil-4-karboxi-piperidin-4-il)-ecetsavhidroklorid 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,82 g diciklohexil-karbodiimidet, majd 1 órán át tartó keverést követően 0,43 ml metil-hidrazint. Az így kapott reakcióelegyet 60 ”C-on egy teljes napon át keverjük, majd a kivált részt kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt olajos terméket szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként n-butanol, ecetsav, metanol és víz 1:1:1:1 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó eluátum-frakcióhoz 4 ml IN sósavoldatot adunk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradt szilárd terméket etanolból átkristályosítjuk. így 0,25 g mennyiségben 235-260 ’C olvadáspontú színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C10H18CIN3O2 képlet alapján: számított: C %= 48,19, H %= 7,32, N %= 16,96; talált: C %= 47,95, H %= 7,47, N %= 16,83. 37. példa 8-benzil-2-benzil-oxi-2,8-diaza-spiro(43)dekán-1,3-dión 31,3 g 2-(l-benzil-4-karboxi-piperidin-4-il)-ecetsav-hidroklorid 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 20,6 g diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután hozzáadunk 16 g benzil-oxi-amin-hidrokloridot és 14 ml trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz 150 ml ecetsavanhidridet és 21 g nátrium-ecetsavanhidridet adunk, majd az ekkor kapott elegyet 100 *C-on 1 órán át keverjük. Ezután az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 200 ml etil-acetátot, majd az így kapott oldathoz mindaddig telített vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, míg a vizes fázis lúgossá válik. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt olajhoz 100 ml acetonitrilt adunk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletből az acetonitrilt elpárologtatjuk. A maradékot acetonitril és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így 16,5 g mennyiségben 146-152 *C olvadáspontú színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C22H24N2O3 képlet alapján: számított: C %= 72,51, H %= 6,64, N %= 7,69; talált: C %= 72,28, H %= 6,60, N %= 7,57. 38. példa 2-hidroxi-2,8-diaza-spim(4J))dekán-l ,3-dion-hidroklorid 16,0 g 8-benzil-2-benzil-oxi-2,8-diaza-spiro(4,5)-1,3-dion-hidroklorid 100 ml metanol és 50 ml IN sósavoldat elegyével készült oldatát 40 *C-on és atmoszférikus nyomáson palládiumkatalizátor jelenlétében 12 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradt szilárd anyagot etanolból átkristályosítva 8,9 g mennyiségben 250-277 'C olvadáspontú színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C8H13CIN2O3 képlet képlet alapján: számított: C %= 43,55, H %= 5,94, N %= 12,70; talált: C %= 43,59, H %= 5,97, N %= 12,66. 39. példa 8-(terc-butoxi-karbonil)-2-hidroxi-2,8-diaza-spiro(4,5 )dekán-l 3-dión 8,35 g 2-hidroxi-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l,3-dion-hidroklorid 50 ml víz és 50 ml dioxán elegyével készült oldatához hozzáadunk 14 ml trietil-amint és 9,6 g 2-(terc-butoxi-karbonil-tio)-4,6-dimetil-pirimidint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a visszamaradt olajat 100 ml etil-acetátban feloldjuk. Az így kapott oldathoz 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a vizes fázist szilárd citromsavval megsavanyítjuk és ezután 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 50 ml IN sósavoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt olajat dietil-éter és n-hexán elegyében megszilárdítjuk, majd a csapadékot kiszűrjük. így 9,6 g mennyiségben 151-154 ”C olvadásponté színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C13H20N2O5 képlet alapján: számított: C %= 54,92, H %= 7,09, N %= 9,85; talált: C %= 54,90, H %= 7,17, N %= 9,67. 40. példa 8-(terc-butoxi-karbonil)-2-(ciano-metoxi)-2,8- -diaza-spiro(43)dekán-l ,3-dion 0,56 g 8-(terc-butoxi-karbonil)-2-hidroxi-2,8-diazaspiro(4,5)dekán-l,3-dion 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 88 mg 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 140 mikroliter klőr-acetonitrilt adunk, majd az ekkor kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és ezután 30 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az így kapott elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 10 %-os vizes citromsav-oldattal mossuk. Ezután a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 0,53 g mennyiségben 138-139 'C olvadáspontú színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C15H21N3O5 képlet alapján: számított: C %= 55,72, H %= 6,55, N %= 13,00; talált: C %= 55,60, H %= 6,56, N %= 12,98. 41. példa 8-(benzil-oxi-karbonil)-2-(benzil-oxi-karbonil-oxi)-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l 3-dion 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
