198482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido-(2,3-d)pirimidin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerek előállítására

1

HUI 98482 B

2

3. példa

N-[4-(N'-[2-Acetamido-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahid ro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-amino)-benzoil] -L-glutaminsav

20 mg N-[4-(N’-[2-acetil-amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-amino)-b enzoil]-L-glutaminsav-dietil-észtert feloldunk 8 ml metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 0,4 ml 1,0 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 96 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd hozzáadunk 0,1 ml ecetsavat. Ezután a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékot feloldjuk 5 ml vízben. Ezt az oldatot 0,16 ml ecetsavval megsavanyítjuk, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. Ily módon 6,0 mg terméket, vagyis N-[4-(N’-[2-acetamido-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]piri midin-6-il-metil]-amino)-benzoil]-L-glutaminsavat kapunk.

Tömegspektrum: 444.

4. példa

N-[4-(N'-[2-Acetamido-4(3H)-oxo-pirido[2,3-d]pi

rimidin-6-il-metil]-N’-formil-amino)-benzoil]-glutam

insav-dietil-észter

25 ml 98 %-os hangyasav és 4,9 ml (5,25 g,

51,5 mmól) ecetsav-anhidrid elegyét 2 órán át 25'C hőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldahoz hozzáadunk 2,43 g (4,5 mmól) N-[4-N’-[2-acetamido-4- (3H)-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-amino)-b enzoil]-L-gIutaminsav-dietil-észtert [Taylor és munkatársai, J. Org. Chem., 48, 4852 (1983)], és az elegyet először negyedórán át 55 *C hőmérsékleten, majd további 1 órán át 25 *C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, és izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 2,0 g (hozam: 78 %) N-[4-[N’-[2-acetamido-4(3H)-oxo-pirido[2,3-d]pirimi din-6-il-metil]-N’-formil-amino)-benzoil]-glutaminsa v-dietil-észtert kapunk, op.: 180 - 182’C.

1 H-NMR-spektram (DMSO-dö), delta: 1,05 - 1,23 (m, 6 H), 1,95 - 2,10 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,49 (t, 1 H, J= 7,36 Hz), 3,97 - 4,10 (m, 4 H), 4,36 -4,39 (m, 1 H), 5,24 (m, 2 H), 7,51 - 7,54 (m, 2 H, AA’BB’), 7,84 - 7,87 (m, 2 H, AA’BB’), 8,21 (m, 1 H), 8,69 - 8,75 (m, 2 H), 8,82 (s, 1 H).

Elemanalízis a C27H30N0O8 képlet alapján:

számított: C: 56,94, H: 5,11, N: 14,57;

talált: C: 57,24, H: 5,34, N: 14,83. 5

5. példa

N-[4-(N’-[2-Pivaloil-amino-4(3H)-oxo-pirido[2j-d]-pirimidin-6-il-metil]-N’-formil-amino)-benzoil]-gl

utaminsav-dietil-észter

A cím szerinti vegyületet N-[4-(N’-[2-pivaloil-amino-4(3H)-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-amin o)-benzoil]-L-glutaminsav-dietil-észterből kiindulva, és a 4. példában leírttal analóg módon eljárva állítjuk elő.

^-NMR-spektrum (DMSO-dö), delta: 1,09 - 1,16 (m, 6 H), 1,21 (s, 9H), 1,90 - 2,10 (m, 2 H), 2,39 (t, 2 H, J = 7,37 Hz), 3,96 - 4,09 (m, 4 H), 4,31 - 4,43 (m, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 7,50 - 7,53 AA’BB’, 2 H), 7,83 - 7,86 (AA’BB’, 8,21 (m, 1 H), 8,71 (d, 1 H, J = 5,87 Hz), 8,72 (m, 1 H), 8,80 (s, 1 H).

6. példa

N-[4-(N’-[2-Pivaloil-amino-4(3H)-oxo-pirido[2J-d]-pirimidin-6-il-metil]-N'-acetil-amino)-benzoil]-glu

taminsav-dietil-észter

0,65 g (1,1 mmól) N-[4-)N’[2-pivaloil-amino- 4(3H)-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-amino)benzoilj-glutaminsav-dietil-észter és 0,22 g (2,2 mmól) kálium-hidrogén-karbonát 10 ml diklőr-metánnal készült szuszpenzióját keverés közben 0 - 5'C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 0,097 g (1,2 mmól) acetil-kloridot. A reakcióelegyet 10 percig 0- 5°C hőmérsékleten keveijük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és ezen a hőmérsékleten további 45 percig keverjük. Utána hozzáadunk 50 ml diklór-metánt, az elegyet 25 ml vízzel, utána 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül ismét 25 ml vízzel kirázzuk. A vizes részeket egyesítjük, és 50 ml diklór-metánnal visszarázzuk. A szerves részeket vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. íly módon 0,7 g N-[4-(N’-[2-pivaloil-amino-4(3H)-oxopirido-[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]N’-acetil-amino)-b enzoil]-glutaminsav-dietil-észtert kapunk.

'H-NMR-spektrum (DMSO-dö), delta: 1,10 - 1,17 (m, 6 H), 1,22 (s, 9 H), 1,88 (s, 3 H), 1,88 - 2,13 (m, 2 H), 2,40 (t, 2 H, J= 7,46 Hz), 3,97 - 4,08 (m, 4 H), 4,30 - 4,42 (m, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 7,34- 7,36 (AA’BB’, 2 H), 7,83 - 7,86 (AA’BB’, 2 H),

8,19 (m, 1 H), 8,64 (m, 1 H), 8,75 (d, 1 H, J=

7,39 Hz).

7. példa

N'-[4-(N-[2-Acetamido-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahid

ro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-N'-formil-amino

)-benzoil]-L-glutaminsav-dietil-észter

0,743 g (0,36 mmól) N-[4-(N’-acetamido-4(3H)oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-N’-fonnil-ami no)-benzoil]-L-glutaminsav-dietil-észter és 230 mg platina-oxid 50 ml etanol és 25 ml ecetsav elegyével készült oldatát másfél órán át 2,8.10s Pa nyomáson rázatjuk. Utána a katalizátort celitrétegen kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert először vízsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson, majd nagymértékben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és eközben a hőmérsékletet a lehető legalacsonyabb értéken tartjuk. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, és egy Chromatotron-készüléken kromatografáljuk, eluensként metanol és diklór-metán 5 : 95 arányú elegyét használjuk. íly módon 0,684 g (hozam: 93 %) N-[4-(N’[2-acetamido-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3 -d]pirimidin-6-il-metil]-N’-formil-amino)-benzoil]-L -glutaminsav-dietil-észtert kapunk, op.: 188 - 190*C.

1H-NMR-spektrum (DMSO-dö), delta: 1,12 - 1,19 (m, 6 H, észter CH3-csoportok), 1,89 - 2,11 (m, 4 H), 2,08 (s, 3 H), 2,42 (t, 2 H, J = 7,26 Hz), 2,78- 2,91 (m, 1 H), 3,09 - 3,19 (m, 1 H), 3,89 (d, 2 H, J = 5,98 Hz), 3,99 - 4,12 (m, 4 H), 4,42 (m, 1 H), 6,64 (m, 1 H), 7,51 - 7,54 (m, 2 H, AA’BB’,

7,91 - 7,94 (m, 2 H, AA’BB’), 8,61 (s, 1 H), 8,74 (d, 1 H, J= 7,32 Hz).

Egy analitikai minta előállítása céljából a fent leírt módon kapott termék egy részletét újra kromatografáljuk, mégpedig oly módon, hogy a középső frakciókat külön egyesítjük. Az oldószer ledesztillálása

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6