198482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido-(2,3-d)pirimidin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerek előállítására
1 HU 198482 B 2 után a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. Elemanalízis a C27H34N6O8 képlet alapján: számított: C: 56,83, H: 6,01, N: 14,73; talált: C: 56,60, H: 5,90, N: 14,43. 8. példa N-[4-(N’-[2-Pivaloil-amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8-íet rahidro-pirido[25-d] pirimidin-6-il-metil]-N’ -formilamino)-benzoil]-L-glutaminsav-dietil-észter Hasonló módon, az N-[4-(N’-[2-pivaloil-amino- 4(3H)-oxo-pirido[2,3-d]-pirimidin-6-il-metil] -N’-formil-amino)-benzoil]-glutaminsav-dietil-észter redukciója útján állítjuk el<5 az N-[4-(N’-[2-pivaloil-amino- 4(3H)-oca-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6- il-metil]-N’-formil-amino)benzoil]-L-glutaminsav-die til-észtert, op.: 152 - 153'C. IR-spektrum (KBr): nümax = 3369 és 3250 (NH), 1732, 1637 és 1605 (C=0) cm'1. ‘H-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 1,12 - 1,2 )m, 6 H), 1,17 (s, 9 H), 1,90 - 2,18 (m, 4 H), 2,43 (t, 2 H, J= 7,4 Hz), 2,80 - 2,94 (m, 1 H), 3,12 - 3,20 (m, 1 H), 3,89 (d, 2 H, J= 5,59 Hz), 4,00 - 4,11 (m, 4 H), 3,90 -4,47 (m, 1 H), 6,40 (m, 1 H), 7,52 - 7,55 (AA’BB’, 2 H), 7,92 - 7,94 (AA’BB’, 2 H), 8,62 (s, 1 H), 8,75 (d, 1 H, J = 7,33 Hz). Elemi analízis a C30H40N6O6 képlet alapján: számított: C: 58,81, H: 6,58, N: 13,72; talált: C: 58,53, H: 6,60, N: 13,61. 9. példa N-[4-[4,-[2-Pivaloil-amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetr ahidro-pirido[23-d] pirimidin-6-il-metil]-N’ -acetilamino)-benzoil]-L-glutaminsav-dietil-észter 0,64 g (1,03 mmól) N-[4-(N’-[2-pivaloil-amino- 4(3H)-oxo-pirido[2,3-d]pirimidiri-6-il-metil]-N’-acetil -amino)-benzoil]-L-glutaminsav-dietil-észter 40 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 96 mg platina-oxidot, és a szuszpenziót 2,5 órán át 3,15 . 105 Pa hidrogén nyomáson rázatjuk. Utána az elegyet 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, a katalizátort egy celitrétegen kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban, és kétszer 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A vizes részeket 75 ml diklór-metánnal visszarázzuk, majd a szerves részeket egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután a szántószert kiszűrjük, és a szűrletról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. íly módon 0,54 g (hozam: 84 %) N-[4-(N’-[2-pivaloil-amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-N’-acetil -amino)-benzoil]-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítva tovább tisztíthatunk, op.: 120 - 123'C. 1 H-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 1,06 - 1,19 (m, 6 H), 1,16 (s, 9 H), 1,82 (s, 3 H), 1,84 - 2,17 (m, 6 H), 2,42 (t, 2 H, J = 7,40 Hz), 2,80 - 2,94 (m, 1 H), 3,17 - 3,23 (m, 1 H), 3,68 (d, 2 H, J = 5,59 Hz), 3,98 - 4,10 (m, 4 H), 4,39 - 4,45 (m, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 7,43 - 7,46 (AA’BB’, 2 H), 7,90 - 7, 93 (AA’BB’, 2 H), 8,79 (d, 1 H, J = 7,33 Hz). 10. példa N-[4-(N'-[2-Amino-4(3H)-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2JS-d]pirimidin-6-il-metil]-N‘-formil-amino)benzoil]-L-glutaminsav 0,092 g (0,16 mmól) N-[4-(N’-[2-acetamido-4- (3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-i l-metil]-N’-formil-amino)-benzoil]-L-glutaminsav-die til-észter és 10 ml 0,25 mólos, vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 72 órán át 25*C hőmérsékleten keverjük, majd a vizet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 15 ml vízben, az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük, és ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot félóra múlva kiszűrjük, ily módon 0,046 g (hozam: 60,5 % N-[4- (N’-[2-amíno-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3 -d]pirimidin-6-il-metil]-N’-formil-amino)-benzoil]-L -glutaminsavat kapunk. 'H-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 1,81 - 2,2 (m, 4 H), 2,33 (m, 3 H), 2,73 (m, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,85 (m, 2 H), 4,39 (m, 1 H), 6,2 (m, l H), 7,49 - 7,51 (m, 2 H, AA’BB’), 7,90 - 7,93 (m, 2 H, AA’BB’), 8,59 - 8,62 (m, 2 H). Analóg módon, 200 mg N’-[4-(N-[2-pivaloil-amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]-pirimid in-6-il-metil]-N’-acetil-amino)-benzoil]-L-glutaminsa v-dietil-észter és 5 ml 0,2 normál nátrium-hidroxidoldat elegyét 72 órán át keverjük. Utána a reakcióelegyet 0,5 normál sósavval semlegesítjük, 0°C hőmérsékletre hűtjük, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. íly módon N-[4-(N’-[2-amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-’acet il-amino)-benzoil]-L-glutaminsavat kapunk. 11. példa N-[4-(N’-[2-Amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-p irido-[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-N’-formil-amino)-b enzüil]-L-glutaminsav 20 mg N-[4-(N’-[2-amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-amino)-benzo il]-L.-glutaminsav 0,5 ml 97 %-os hangyasavval készült oldatát 1 órán át 90 ‘C hőmérsékleten tartjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Az oldatlan szilárd részeket kiszűrjük, íly módon 17 mg terméket, vagyis N-[4-(N’-(2-amino-4(3H)oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-met il]-N’-formil-amino)-benzoilj-L-glutaminsavat kapunk, amelyet a továbbiakban úgy tisztítunk meg, hogy 0,1 normál nátrium-hidioxid-oldatban feloldjuk, majd. ecetsav hozzáadásával kicsapjuk. 12. példa N -[4-(N' -[2-Amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-p irido-2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-amino)-benzoil]-L-g lutaminsav 32 ml 5 %-os, metanolos sósav-oldathoz (amelyet úgy készítünk, hogy 2 ml tömény sósavat 60 ml metanollal hígítunk 0,717 g (1,3 mmól) N-[4-(N’-[2- acetamido-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d] pirimidin-6-il-metil]-N’-formil-amino)-benzoil]-L-glu taminsav-dietil-észtert (amelyet a 2. példában leírt módon eljárva állítunk elő). A reakcióelegyet 18 órán át 45’C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk 25 *C hőmérsékletre hűlni. Ezután hozzáadunk 4 ml 6 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet további 72 órán át 25’C hőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldatról az oldószert csökkentett nyomáson 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
