198482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido-(2,3-d)pirimidin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerek előállítására
1 HUI 98482 B 2 A találmány tárgya eljárás a daganetellenes hatású N-[4-(N-[2-amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirid o[2,3-b]pirimidin- 6-il-metil]-amino)-benzoil]-L-glutaminsav származékok előállítására. Az aminopterin és ametopterin (további, ismert nevei: 10-metil-aminopterin vagy metotrexát) a fólsav antimetabolitjai, e vegyületeket daganatellenes szerekként használhatjuk. Ezek a hatóanyagok gátolnak bizonyos enzimatikus átalakulásokat, többek között a fólsav metabolikus származékainak bizonyos átalakítását is. így például az ametopterin a dihidro-folát reduktáz enzimet gátolja, ez az enzim szükséges ahhoz, hogy a tetrahidro-folát újra képződjön a dihidro-folátból, amely utóbbi viszont a 2-dezoxi-uridilátnak a timidilát szintetáz enzim hatására bekövetkező, timidiláttá való átalakulása során keletkezik. Koriban már előállították a fólsav és az aminopterin egyéb származékait, és megvizsgálták, hogy van-e daganatellenes hatásuk. E vegyületek között szerepelktek olyan származékok, amelyekben egy metiléncsoport vagy metilidéncsoport szerepelt azon a helyen, ahol a molekulában eredetileg iminocsoport vagy nitrilcsoport volt. Ezeknek a származékoknak különböző mértékű daganatellenes hatásuk van. A 10-deaza-aminopterin nagyon aktív [Sirotak és munkatársai, Cancer Treat. Rep. (1978), 62, 1047], míg az 5-deaza-aminopterin hatása hasonlít az ametopterin hatásához [Taylor és munkatársai, J. Org. Chem. (1983), 48, 4852]. Leírták, hogy a 8,10-dideaza-aminopterin hatásos (4 460 591) számú amerikai szabadalmi leírás), és az 5,8, 10-trideaza-aminopterin hatékonynak bizonyult L1210 leukémiával szemben, egéren [J. HeterocycI. Chem., Yan és munkatársai (1979), 16, 541]. Másrészt viszont, a 10-deaza-fólsav nem mutat számottevő hatást [Struck és munkatársai, J. Med. Chem. (1971), 14, 693], és az 5-deaza-fólsav csak kismértékben citotoxikus (toxikus a sejtekre nézve). A 8,10-dideaza-fólsavnak csak csekély gátló hatása van a dihidro-folát reduktáz enzimre [De Graw és munkatársai, „Chemistry And Biology of Pteridines” (A pteridinek kémiája és biológiája), Elsevier (1979), 229], és az 5,8,10-trideaza-fólsavnak ugyancsak csekély a hatékonysága egéren az L1210 leukémiával szemben [Oatis és munkatársai, J. Med. Chem., 1977,20,1393]. Az 5,10-dideaza-aminopterint és az 5,10-dideaza-5,6,7,8-tetrahidro-aminopterint, valamint a megfelelő 5,10-dideaza-fólsav-származékokat Taylor és munkatársai írták le: J. Med. Chem., 28(7), 914 (1985). A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol R1 jelentése hidrogénatom, vagy R5CO-általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és a *-gal megjelölt szénatom konfigurációja L, 4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-s zármazékok és ezek tautomer formái előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó, daganatellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására. A jelen találmány szerinti vegyületek az 5,6,7,8- tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin alapvázat tartalmazzák, ezt az alapvázat az A képlettel szemléltetjük, a képleten bemutatjuk a gyűrűrendszer számozását is. Az (I) általános képletű vegyületek az A-reakcióvázlattal szemléltetett módon, tautomer egyensúlyban vannak a megfelelő 4-hidroxi-származékokkal. Egyszerűség kedvéért a jelen leírásban megadott képletekben a 4(3H)-oxo-formát ábrázoljuk, és ennek megfelelő nevezéktant használunk, azonban úgy tekintjük, hogy a megadott vegyületek minden esetben magukba foglalják a tautomer 3,4-dehidro-4-hidroxiformát is. A glutaminsav láncában levő, *-gal megjelölt szénatom abszolút konfigurációja L, és megegyezik az alanin megfelelő, a-helyzetű szénatomjának abszolút konfigurációjával. Az 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pírimidin alapváz 6-os helyzetű szénatomja ugyancsak aszimmetria centrum, így e vegyületek d,L- és 1 ,L-diasztereoizomerek formájában lehetnek. E két izomert mechanikus úton, például kromatográfiás módszerrel szét lehet választani, és mindkét izomer előállítására szolgáló eljárás ugyancsak beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe. A találmány szerinti vegyületek egy vagy több olyan enzimre fejtik ki a hatásukat, amelyek szubsztratként fólsavat vagy kölünösen a fólsav metabolikus származékait használnak. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti egyik eljárás szerint úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű, ahol R1 jelentése a fenti, R2 és R3 jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük valamely, a karboxilcsoport védésére alkalmas csoport, R4 jelentése valamely, az aminocsoport védésére alkalmas csosport, és a *-gal jelölt szénatom konfigurációja L, 2-amino-4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d] -pirimidinil-L-glutaminsav-származékot elhidrolizálunk. Az R2, R3 és R4 helyén alkalmazható védőcsoportokat és az ezek lehasítására szolgáló reakciókat például az alábbi művek ismertetik: „Protective Groups in Organic Chemistry" (Védőcsoportok a szerves kémiában), Plenum Press, London and New York (1973) ; Greene: .Protective Groups in Organic Synthesis” (Védőcsoportok a szerves szintézisben), Wiley, New York (1981); „The Peptides” (Apeptidek), I. kötet, Schröder és Lubke, Academic Press, London és New York (1965); .Methoden der organischen Chemie” (A szerves kémia módszerei), Houben-Weyl, 4. kiadás, 15/1. kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974) . A karboxilcsoportok védésére alkalmas védőcsoportok lehetnek például olyan észtercsoportok, amelyeket elvileg 1-6 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkanolokból származtathatunk le, beleértve az 1-es helyzetben elágazó láncú alkanolokat, valamint azokat is amelyek helyettesítőként egy vagy több aromás csoportot, például fenilcsoportot, vagy pedig halogénatomot és/vagy alkoxicsoportot viselnek; ilyen csoportok például a metil-, etil-, tercier-butil-, benzil-, 4-nitro-benzil-, difenil-metil-, metoxi-metil-csoport és más, hasonló csoportok. Alkalmazhatunk szilil-észtereket, mint például trimetil-szilil-észtereket is. Az aminocsoportok védésére alkalmas védőcsoportok lehetnek például acilcsoportok, mégpedig 2-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
