198482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido-(2,3-d)pirimidin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerek előállítására
1 HU 198482 B 2 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportok, továbbá alkoxi-karbonil-csoportok, ahol mindkét ilyen típus halogénatommal, alkoxicsoporttal és/vagy fenilcsoporttal helyettesített lehet, ilyen csoportok például az acetil-, pivaloil-, 2,2,2-triklór-acetil-, benzoil-, tercier-butoxikarbonil-, 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoport és más, hasonló csoportok. A hidrolízist szobahőmérsékleten végezzük, híg, vizes bázis, mint például 0,1 - 0,3 normál vizes alkálifém-hidroxid alkalmazásával, adott esetben valamely, vízzel elegyíthető szerves oldószer, mint például metanol, etanol, tetrahidro-furán, dimetil-formamid vagy más, hasonló oldószer jelenlétében, vagy pedig valamely sav, mint például trifluor-ecetsav alkalmazásával. Abban az esetben, ha a molekulában egy -N’-COR5 általános képletű csoport van jelen, akkor a savval vagy erős bázissal végzett hidrolízis ezt a csoportot is elhidrolizálja. A molekula glutaminsav-részletében kismértékű racemizációt is megfigyelhetünk. A hidrolízis terméke először a dikationos glutamát-só formájában keletkezik, és ebből egyszerűen nyerhetjük a szabad savat a pH savasra állításával, például ecetsavval vagy 0,5 normál sósavval. Az így kapott termékek általában magas olvadáspontú, kristályos vagy mikrokristályos, szilárd anyagok. A találmány szerinti másik eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket, (II) általános képletű kiindulási glutaminsav-származékokat előállíthatjuk oly módon, hogy valamely (ül) általános képletű, ahol jelentése a fenti, R2’, R3’ jelentése hidrogénatom vagy a fentiekben R2 és R3 jelentésére megadott, a karboxilcsoport védésére alkalmas csoport, és R4’ jelentése hidrogénatom vagy a fentiekben R4 jelentésére megadott, az aminocsoport védésére alkalmas csoport, pirido[2,3-d]pirimidin-származékot katalitikusán hidrogénezünk. A hidrogénezést savas közegben, valamely nemesfém katalizátor jelenlétében végezzük, ilyen katalizátorok a platina, ruténium és a ródium, valamint ezek oxidjai és a hordozóanyagokra felvitt változataik. Katalizátorként előnyösen platina-oxidot használunk. A hidrogénezés reakciókörülményeit, vagyis időtartamát, hőmérsékletét és nyomását úgy választjuk meg, hogy a piridingyűrű redukálódjon, de a pirimidingyűrű ne változzon. így például, platina-oxid alkalmazásával a kívánt terméket úgy kapjuk, hogy a hidrogénezést körülbelül negyedórán át, szobahőmérsékleten, 3,5 -4,2 . 105 Pa nyomáson végezzük. Abban az esetben, ha R2’, R3’ és R4’ jelentése hidrogénatom, akkor a redukció termékeként (I) általános képletű vegyületet kapunk. Abban az esetben viszont, ha R2’, R3’ és R4’ jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor a termék (II) általános képletű vegyület. A (Hl) általános képletű vegyületek ismertek, vagy a szokásos, önmagában ismert módszerekkel előállíthatók. így például eljárhatunk úgy, hogy a 2-amino-4(3H)-oxo-6-formil-pirido[2,3-d]pirimidint valamely alkalmas reagenssel, mint például ecetsav-anhidriddel kezelve bevezetjük az R4 helyén szereplő védőcsoportot, majd a kapott terméket egy védett N-(4-amino-benzoil)-L-glutaminsav-származékkal reagálhatjuk, és így az R' helyén hidrogénatomot tartalmazó (ID) általános képletű vegyülethez jutunk lásd például Taylor és munkatársai, J. Org. Chem., 48, 4852 (1983]. Az R1 helyén R5CO-általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek acilezése útján állíthatjuk elő. Abban az esetben, ha R5 jelentése hidrogénatom, akkor az acilezést hangyasav fölöslegével végezhetjük [lásd például Haynes és munkatársai, J. Med. Chem., 20, 588 - 591 (1977)], vagy pedig a hangyasav valamely reakcióképes, acilezésre alkalmas származékával, például a hangyasav és valamely más sav vegyes anhidridjével, például a hangyasavból és ecetsav-anhidridből előállítható vegyes anhidriddel. Abban az esetben viszont, ha R5 jelentése alkilcsoport, akkor valamely karbonsav reakcióképes származékát, például savhalogenidjét használhatjuk, ilyen savhalogenid például az acetil-klorid. Az R1 helyén R5CO- általános képletű csoportot tartalmazó (II) és (ül) általános képletű vegyületek értékes köztitermékek, amelyeket különösen az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület, vagyis az N-[4-(N’-[2-amino-4(3H)- oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]amino)-benzoiI] -L-glutaminsav előállításához használhatunk. Ez utóbbi vegyületnek daganatellenes hatása van, és e vegyületet előállíthatjuk valamely (ül) általános képletű vegyület közvetlen hidrogénezése útján, majd az adott esetben jelenlevő R2’, R3’ és R4’ védőcsoportok lehasítása útján. Ha azonban a redukció előtt a molekulába beviszünk egy N’acilcsoportot, például formilcsoportot, akkor ez további védelmet nyújt az aminocsoportnák, amely viszont - lévén benzil-amin típus - hidrogenolízisre érzékeny, így, ha először előállítunk egy (ül) általános képletű N’-formil-származékot, majd ezt hidrogénezzük, akkor a (II) általános képletű N’-formil-tetrahidro-köztitermékhez jutunk, majd ezután ezt elhidrolizálva, mégpedig előnyösen egymás után savasan, majd bázikusan hidrolizálva jutunk az N-[4-(N’-[2-amino-4-(3H)-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-il-metil]-amino) -benzoil]-L- glutaminsavhoz. A végtermékként kapott molekulában két aszimmetria centrum van jelen: az egyik a tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin gyűrűrendszer 6-os helyzetű szénatomja, a másik pedig a glutaminsav láncának ahelyzetű szénatomja. Ha a (ül) általános képletű vegyületek előállításához reagensként egy védett N(4-amino-benzoil)-L-glutaminsav-származékot használunk, akkor az elvileg lehetséges négy izomer helyett csak kettő keletkezhet. Az ezután következő hidrogénezés során a kapott (II) általános képletű vegyületnek e két izomerje együtt keletkezik, és ennek megfelelően a védőcsoportok eltávolítása után a kívánt terméket az (S,S)- és (R,S)-diasztereozimerek keveréke formájában kapjuk. Ezeket az izomereket, ahol R2’, R3’ és R4’ jelentése hidrogénatom, a (IV) és (V) általános képletekkel jellemezhetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
