198481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198481 B 2 8,42 (1H, s), 9,6 (1H, s), 10,87 (1H, s). 19. referencia példa 6-etil-2-(4-benzil-piperazino)-pirido[4J-dJ-pirimidin-5( 6H)-on-8-karbonitril 100 g foszfor-oxikloridhoz 3,13 g, 18. referencia példa szerint előállított 6-etil-2-(4-benzil-piperazino)pirido[4,3- d]pirimidin-5(6H)-on-8-karbaldehid-oximot pdunk. A kapott elegyet reflux-feltét alatt 1/2 órán keresztül forraljuk. Ezután a foszfor-oxiklorid fölöslegét ledesztilláljuk. Kloroformot és 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk a reakcióelegyhez, hogy semlegesítsük, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, a kloroformot csökkentett nyomáson lepároljuk, és az extraktumot toluolból átkristályosítva 2,2 g cím szerinti terméket kapunk világossárgás kristályok formájában. Kitermelés: 74 %. Op.: 218,3 "C. Tömegspektrum: 374 (molekula ion csúcs) 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm); 1,39 (3H, t, J= 7 Hz), 2,53 (4H, m), 3,57 (2H, s), 3,90-4,20 (6H, m), 7,33 (5H, s), 7,87 (1H, s), 9,15 (1H, s). 20. referencia példa 6-etil-2-(4-(benziloxi-karbonil)-piperazino)-5,6- -dihidro- pirido[4j-d] pirimidin-5(6H)-on-8- -karbaldehid 5,0 ml tetrahidrofuránban 0,55 g 6-etil-2-(4-benzil-piperazinö)- pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on-8- karbaldehidét, melyet a 17. referencia példa szerint állítottunk elő, oldunk, majd szobahőmérsékleten 0,31 g benzil-klórformiátot csepegtetünk hozzá. A kapott elegyet 50 *C-on keverjük további 3 órán keresztül. Miután hagyjuk, hogy a reakciőelégy lehűljön, a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradék n- hexánnal való mosása után 0,55 g világossárgás kristályokat kapunk. Kitermelés: 91 %. Op.: 208,0-208,9 *C. Tömegspektrum 421 (molekula ion csúcs). IR spektrum (nujol, cm'1): 1711, 1691, 1657. 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,41 (3H, t, J= Hz), 3,62 (4H, m), 4,01 (6H, m), 5,20 (2H, s), 7,38 (5H, s), 8,23 (1H, s), 9,24 (1H, s), 10,56 (1H, s). A következő vegyületet ugyanilyen módon állítottuk elő azzal az eltéréssel, hogy a reakciót 50 *C-on hajtottuk végre 12 óra alatt, kiindulási anyagként a 68. referencia példa szerint előállított 2-(4-benzil-piperazino)-4-(metil-tio)-pirimidin-5-karbonsav- dietilamidot alkalmazva 6-etil-2-(4-benzil-piperazino)-5,6- dihidro-6-etil-pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on-8-karb aldehid helyett: 2-(4-benziloxi-karbonil-piperazino)-4-metiltio-N,N-dietil-pirimidin-5-karboxamid 21. referencia példa 6-etil-2-(4-(benziloxi-karbonil)-piperazino)-5,6- -dihidro- pirido[4fl-d]pirimidin-5(6H)-on-8- -karbaldehid oxim 20 ml kloroformban 1,0 g 6-etil-2-(4-(benziloxi-karbonil)- piperazino)-5,6-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on- karbaldehidet, melyet a 20. referencia példa szerint állítottunk elő, oldunk, majd ehhez 0,25 g hidroxil-amin-hidroklorid és 0,24 g kálium-hidroxid és 0,24 g kálium-hidroxid vizes oldatát adjuk szobahőmérsékleten. Ezután a kapott elegyet 60 *C-on tartjuk 2,5 órán keresztül. Miután hagytuk, hogy az elegy lehűljön, a kloroformos fázist elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A kloroformot csökkentett nyomáson, és a kapott nyers kristályokat n-hexánnal mosva 0,81 g világossárgás kristályokat kapunk. Kitermelés: 81 %. Olvadáspont: 170,9 'C. Tömegspektrum: 436 (molekula ion csúcs) IR spektrum (nujol, cm'1): 1645, 1583, 1491, 1348. 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, d ppm): 1,37 (3H, t, J= 7,0 Hz), 3,61 (4H, m), 3,96 (6H, m), 5.19 (2H, s), 7,36 (5H, s), 7,93 (1H, s), 8,61 (1H, s), 9,25 (1H, s). 22. referencia példa 6-etil-2-(4-(benziloxi-karbonil)-piperazino)-5,6-di hidro- pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on-karbonitril A fenti vegyületet a 20. referencia példa szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre 12 óra alatt, kiindulási anyagként 6-etil-2-(4-benzil- piperazino)-pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on-8-karbonitrilt alkalmazva a 6-eíil-2-(4-benzil-piperazino)-pirido[4,3- djpirimidin-5(6H)-on-8-karbaldehid helyett. A kapott anyag enyhén sárgás kristály, kitermelés 79 %. Op.: 184-186 ”C. IR spektrum (KBc tabletta, cm'1): 2239 (CN), 1709, 1662, 1623, 1580. 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, d ppm): 1,40 (3H, t, J= 7,2 Hz), 3,60 (4H, m), 4,10 (6H, m), 5.20 (2H, s), 7,39 (5H, s), 7,89 (1H, s), 9,20 (1H, s). A cím szerinti vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a 21. referencia példa szerinti vegyületet dehidratáljuk a 19. referencia példában leírt módon. 23. referencia példa 6-etil-2-piperaziio-pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-o n-8-karbaldehid Ecetsav 25 %-os hidrogén-bromidos oldatában 0,2 g 6-etil-2-(4- (benziloxi-karbonil)-piperazino)-5,6-dihidro-pirido[4,3- d]pirimidin-5(6H)-on-8 karbaldehidet, melyet a 20. referencia példa szerint állítottunk elő, oldunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A hidrogén- bromidot, az ecetsava), és a kapott benzil-bromidot csökkentett nyomáson lepároljuk. Miután a maradékot telített vizes nátrium- karbonát-oldattal semlegesítjük, az elegyet kloroformmal extraháljuk, és a kloroformos fázist vízmentes magnézium- szulfáton szárítjuk. A kloroformot csökkentett nyomáson lepárolva 0,13 g világossárgás kristályokat kapunk. Kitermelés: 95 %. Op: 300 ’C felett IR spektrum (nujol, cm'1): 3400, 1688, 1655. 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, d ppm): 1,40 (3H, t, J= 7,0 Hz), 2,95 (4H, m), 4,08 (6H, m), 8,19 (1H, s), 9,20 (1H, s), 10,55 (1H, s). A következő vegyületet szintén hasonló módon állítjuk elő (a kiindulási anyagot a 20. referencia 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
