198481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198481 B 2 példában nyertük). N,N-dietil-4-metiltio-2-piperazino--pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on-karboxamid. 24. referencia példa 6-etil-2-piperazino-pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-otí-8-karbonitril A 22. referencia példa szerint kapott 6-etil-2-(4- (benziloxi- karbonil)-piperazino)-5,6-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)- on 0,4 g-jához 15 ml etanolt, 1 ml ecetsavat és 0,2 g 5 %-os palládium-csontszén katalizátort adunk. A kapott elegyet 50 "C-on keverjük 2 órán keresztül hidrogén atmoszférában környezeti nyomáson.A palládium-csontszén katalizátort a reakcióelegyból szűréssel távolítjuk el, és a kapott szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, A koncentrátumot 20 ml víz és 1 ml 2M sósav oldathoz adjuk, majd kloroformmal mossuk. A vizes fázist kálium- karbonáttal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és a kloroformot ezután csökkentett nyomáson lepáioljuk. így 80 mg enyhén sárgás kristályokat kapunk. Kitermelés: 29 %. Op.: 204-206 “C. (bomlik) ÍR spektrum (KBr tabletta, cm'1): 2230 (CN), 1671, 1620, 1578. 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 5 ppm): 1,40 (311, t, J= 7,2 Hz), 1,65 (1H, s), 2,95 (4H, m), 4,00 (6H, m), 7,88 (1H, s), 9,19 (1H, s). 2J. referencia példa 6-etil-2-piperazino-pirido[4J-d)pirimidin-5(6H)-tion 20 ml piridinben 2 g (7,7 millimől) 6-etil-2-piperazino- pirido[4,3-d)pirimidin-5(6H)-ont, melyet a 14. referencia példa szerint állítottunk eló, és 6 g (27 millimól) foszfor- pentaszulfidot reagáltatunk 100 °C- on 3 órán keresztül. Ezután a piridint csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot forró vízzel vesszük fel. A kapott vizes oldatot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. így 0,3 g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés: 14 %. 'H-NMR spektrum (CDCb oldat, 8 ppm): 1,44 (3H, t, J= 7,0 Hz), 3,52 (4H, m), 3,98 (2H, m), 4,38 (4H, m), 6,58 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,55 (1H, d, J=. 7,5 Hz), 9,79 (1H, s). 26. referencia példa 2,4-Diklór-5-(kIór-karbonil)-pirimidin 20 g 2,4-dihidroxi-pirimidin-5-karbonsavat és 220 ml foszfor- oxikloridot reflux-feltét alatt forralunk 10 órán keresztül. Ezután a reakciőelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 100 g foszfor-pentakloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 7 órán keresztül 120 °C-on tartjuk ezután. A reakció befejezése után a foszfor-oxikloridot ledesztilláljuk, és a reakciőelegyet csökkentett nyomáson való desztillációval tisztítjuk. Fp.: 130-140 ‘C/133,32 Pa. Kitermelés: 35 %. 27. referencia példa 2,4-Diklór-N-etil-pirimidin-5-karboxamid 1,02 g (4,8 millimól), 26. referencia példa szerint előállított 2,4-diklör-5-(Uór-karbonil)-pirimidint 5 ml metilén-kloridban oldunk, majd ehhez 0,6 ml etilamint adunk -20 ’C hőmérsékleten. A kapott elegyet ezután szobahőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül. Vizet adunk ezután a reakcióelegyhez, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Miután a metilén-kloridos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, a metilén-kloridos fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, és így 0,97 g cím szerinti terméket kapunk sárgás szilárd anyag formájában. Kitermelés: 91 %. 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,28 (3H, t, J= 7,2 Hz), 3,51 (2H, m), 8,92 (1H, s). 28. referencia példa 2-Klór-N-etil-4-(metil-tio)-pirimidin-5-karboxamid Helyben előállított NaSCH3/MeOH oldathoz cseppenként 1,15 g (5,2 millimól) 2,4-diklór-N-etil-5-karboxamidot adunk, melyet á 27. referencia példa szerint állítottunk elő. A reakció lefutását vékonyréteg kroroatográfiával ellenőrizzük. A kiindulási anyag elfogyása után a reakcióelegyet bepároljuk, majd vizet adunk hozzá, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist ezután vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson lepároljuk a kloroformot. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, és így 0,7 g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés: 54 %. Op.: 188-190 "C. 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,27 (3H, t, J= 7,4 Hz), 2,59 (3H, s), 3,50 (2H, d.q, J= 5,7 Hz és 7,4 Hz), 6,12 (1H, br.t), 8,47 (1H, s). 4-metiltio-2-(4-benzil-piperazino)-pirimidin-5- -karbonsav- etilésztert a fenti módon állítottuk élő, azzal az eltéréssel, hogy a 63. referencia példa szerint előállított 2-(4-benzil- piperazino)-4-klór-pirimidin-5- karbonsav-etilésztert alkalmaztuk 2,4-diklór-N-etil-5- karboxamid helyett. 29. referencia példa 4-metiltio-N-etil-2-(4-benzil-piperazino)-4-metil-pirimidin-5 -karboxamid 1 ml 1-benzil-piperazint adunk 10 ml butanolban oldott, 1,0 g 2- klór-N-etil-4-(metil-tio)-pirimidin-5- karboxamidhoz, amelyet a 28. referencia példa szerinti módon állítottuk elő. A kapott elegyet reflux-feltét alatt forraljuk 2 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált 1-benzil-piperazin- hidrokloridot leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot etil-acetátból átkristályosítva 600 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában. Kitermelés: 41 %. Op.: 145-148 ’C. 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,23 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,46 (3H, s), 2,56 (4H, m), 3,46 (2H, d.q, J= 5,7 és 7,2 Hz), 3,55 (2H, s), 3,90 (4H, m), 6,20 (1H, br.t), 8,36 (1H, s). 30. referencia példa N-etil-2-piperazino-pirimidin-5-karboxamid 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
