198481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 198481 B

2

8,35 (1H, s).

8. referencia példa

2-(4-Benzil-piperazino)-4-metil-N[2-(2’-teírahidro-piraniloxi)-etil]- -pirimidin-5-karboxamid

A 7. referencia példában kapott 2-(4-benzil-piperazino)-N-(2- hidroxi-etil)-4-metil-pirirnldin-5-karboxamid 2,76 g-ját (7,75 millimól) 160 ml etil-acetátban oldjuk, majd 6,52 g (77,5 millimól) 2,3-dihidropiránt és 1,77 g (9,30 millimól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 napon keresztül. Az így kapott reakcióelegyet telített nátrium-(hidrogén-karbonát) oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az etil-acetátos fázist csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva, így 3,24 g cím szerinti terméket kapunk világos sárgás kristályok formájában. Kitennelés: 95 %.

Op.: 87-88 'C

IR spektrum KBr tabletta, cm-1):

3280, 1622, 1588.

*H-NMR spektrum (CDCb, oldat, 5 ppm):

1,3-2,0 (6H), 2,48 (4H, m), 2,52 (3H, s), 3,54 (2H, s), 3,5-3,9 (6H), 3,89 (4H, m), 4,56 (1H, m),

6,54 (1H, m), 7,31 (5H, s), 8,35 (1H, s).

9. referencia példa

2~(4-Benzil-piperazino)-4-metil-pirimidin-5--karboxamid

A 3. referencia példa szerint előállított 2-(4-benzilpiperazino)-4-metil-pirimidin-5-karbonsav 4,69 g-ját (15 millimól) 80 ml piridinben szuszpendáljuk, majd

4,45 g (37,5 millimól) tionil-kloridot adunk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán keresztül. Ezután 2,2 g (37,5 millimól) 30 %-os vizes ammónia oldatot adunk hozzá, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyből a piridint ledesztilláljuk csökkentett nyomáson, 200 ml vizet adunk hozzá, majd a kapott elegy pH-ját kálium-karbonáttal 8-ra állítjuk be, és az így kezelt elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist ezután telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot kloroform és hexán elegyéből átkristályosítva

1,17 g szerinti terméket kapunk. Kitermelés: 25 %. Op.: 195-196 ’C.

Tömegspektrum (m/z): 311 (molekula ion csúcs) IR spektrum (KBr tabletta, cm'1):

3497, 3367, 1611, 1577.

*H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm):

2,48 (4H, m), 2,56 (3H, s), 3,54 (2H, s), 3,90 (4H, m), 7,31 (5H, s), 8,43 (ÍH, s).

A következő vegyületeket hasonló módon állítottuk elő:

2-(4-benzil-piperazino)-4-metil-N-tetrametilén-pirimidin-5-karboxamid (op.: 164-165 *C) 2-(4-benzil-piperazino)-4-metil-N,N-dietil-pirimidin-5-karboxamid (op.: 121-122 *C) 2-(4-benzil-piperazino)-4-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-pirimidin-karboxamid (op.: 156-157 *C) 2-(4-benzil-piperazino)-4-metil-N\N’-dimetil-pirimidin-5-karboxamid (op.: 157-158 *C)

2-(4-benzil-piperazino)-4-metiI-N,N-dimetil-pirimidin-5-karboxamid

2-(4-benzil-piperazino)-4-metil-N-benziloxi-pirimidin-5-karboxamid (op.: 150-151 *C) 2-(4-benzil-homopiperazino)-4-metil-N-etil-pirimidin-5-karboxamid

(A nyersanyagot a 78. referencia példa szerint állítottuk elő.)

10. referencia példa

4-Metil-2-piperazino-N-íeírametilén-pirimidin-5--karboxamid

Egy kétnyakú 100 ml-es lombikba a 9. referencia példa 'szerint előállított 1,00 g 2-(4-benzil-piperazino)-4-metil-N- tetrametilén-pirimidin-5-karboxamidot teszünk, majd 0,1 g 10 %-os palládium csontszenet mérünk bele, és csökkentett nyomáson hidrogénezzük. Ezután 20 ml vízmentes etanolt és 20 ml jégecetet adunk a reakcióelegyhez, és a kapott elegyet 60-65 *C-on keverjük 1 órán keresztül atmoszférikus nyomáson. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, és a katalizátort etanollal mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk csökkentett nyomáson, és így egy viszkózus olajos anyagot kapunk. Az olajos anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (eluensként etanolt alkalmazunk), és így 0,70 g cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában. Kitermelés: 93 %. Op.: 228 °C.

IR spektrum (KBr tabletta, cm'1):

3420, 3300, 1625, 1585.

*H-NMR spektrum (CDCI3, oldat, 8 ppm):

1,82 (4H, br), 2,25 (3H, s), 2,73 (4H, ni), 3,3 (4H, m), 3,70 (4H, m), 8,20 (1H, s).

A következő vegyületeket szintén hasonló módon állítottuk elő.

2-piperazino-4-metil-N-etil-pirimidin-5--karboxamid

2-piperazino-4-etil-N-etil-pirimidin-5-karboxamid,

2-piperidino-4-metil-N,N-dietil-pirimidin-5--karboxamid,

2-piperazino-4-rnetil-N,N-dimetil-pirimidin-5--karboxamid,

2-piperidino-4-metil-5-acetil-pirimidin,

2-piperazino-4-metil-N-fenil-pirimidin-5--karboxamid,

2-piperidino-4-metil-N-benzil-pirimidin-5- -karboxamid, 2-piperidino-4-metil-N-ciklohexil-plrimidin-5-karboxamid (op.: 180-182 "C),

2-piperidino-4-metil-pirimidin-5-karboxamid (op.: 210-212 ’C),

2-piperidino-4-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-pirimidin-5-karboxamid (op.: 148-150 "C),

2-piperidino-4-metil-N,N-dimetil-pirirnidin-karboxamid,

2-piperidino-4-metil-pirimidin-5-karbonsav--etilészter.

11. referencia példa

6-Etil-2-(4-benzil-piperazino)-pirido[4,3-d] - -pirimidin-5-(6H)-on

Miután 240 mg nátrium-hidridet (60 %-os olajos szuszpenzió, 6 millimól) hexánnal mostunk, 3 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendáljunk. Ezután 10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7