198481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198481 B 2 ml dimetil-formamidban oldott 1,7 g (5 millimól) 2-(4-benzil-piperazino)-N-etil-4-metil-pirimidin-5- - karboxamidot (5. referencia példa) adunk hozzá, és az elegyet 150 °C-on tartjuk 1,5 órán keresztül. Miután a dimetil-formamidot csökkentett lepároljuk, 100 ml vizet adunk hozzá, majd etil- -acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist telített sőoldottal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az etil-acetátot csökkentett nyomáson íepároljuk. A maradékot etil- -acetát és hexán elegyéből átkristályosftva 1,5 g cím szerinti terméket kapunk világos sárgás kristályok formájában. Kitermelés: 87 %. Op.: 116-118 'C. IR spektrum (KBr tabletta, cm-1): 1660, 1638. 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 5 ppm): 1,32 (3H, t, J= 7 Hz), 2,50 (4H, t, J= 6 Hz), 3,54 (2H, s), 3,76-4,08 (6H, m), 6,24 (1H, d, J= 7 Hz), 7,23 (1H, d, J= 7 Hz), 7,31 (5H, s), 9,20 (1H, s). A következő vegyületeket szintén a fenti módon állítottuk elő. 2-(4-benzil-piperazino)-pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on (op.: 201 *C) 6-metil-2-(4-benzil-piperazino)-pirido[4,3-d]-pirimidin-5(6H)-on (viszkózus olaj) 6-n-propil-2-(4-benzil-piperazino)-pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-on (világossárgás olaj) 6-i-propil-2-(benzil-piperazino)-pirido[4,3-d) pirimidín-5-(6H)-on (op.: 157 ’C) 6-(metoxi-etil)-2-(4-benzil-piperazino)-pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on (olaj) 6-feniI-2-(4-benzil-piperazino)-pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-on (op.: 167-168 *C) 6-benzil-2-(4-benzil-piperazino)-pirido[4,3-d]-pirimidin-5(6H)-on (op.: 144-145 *C) 6-ciklopropil-2-(4-benzil-piperazino)-pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on (op.: 113-114 ’C) 6-etil-8-metil-2-(4-benzil-piperazino)-pirido[4,3-d]pirirnidin-5(6H)-on (op.: 149-151 *C) 6- etil-8-benzil-2-(4-benzil-piperazino)- , -pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on (op.: 212,5 *C) 7- fenil-2-(4-benzil-piperazino)-pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-on (op.: 236-238 *C, bomlik) 6-etil-2-(4-benzil-piperazino)-pirido[4,3-d]-piri midin-5 (6H)-on 12. referencia példa 2-(4-Benzil-piperazino)-N-etil-N-(etil-oxaloil)-4- -metil-pirimidin-5- -karboxamid Az 5. referencia példa szerint előállított 2-(4-benzil- piperazino)-N-etil-4-metil-pirimidin-5-karboxamid 0,335 g-ját (1 millimól) 5 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd jégfürdőn bilijük, és 0,048 g (60 %-os olajos szuszpenzió, 1,2 millimól) nátrium-hidridet adunk hozzá. A kapott elegyet 10 percig keverjük. Ezután 1- ml tetrahidrofuránban oldott 0,15 g (1,1 millimól) etil-oxalil-kloridot adunk hozzá cseppenként. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át keresztül, majd 70 *C-on további 4 órán át. Az így kapott reakcióelegyet ezután 50 g jeges vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium- szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilíkagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 3:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva. így 3,06 g cím szerinti terméket kapunk világoskék olaj formájában. Kitermelés: 71 % IR spektrum (csúcs, cm"1): 1740, 1712, 1672, 1590. 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 5 ppm): 1,18 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,24 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,47 (3H, s), 2,51 (4H, m), 3,58 (2H, s), 3,72-4,16 (8H, m), 7,34 (5H, s), 8,23 (1H, s). 13. referencia példa 6-etil-2-(4-beniil-piperazino)-pirido[4J-d] pirimidin-5(6H)-on-7- -karbonsav-etilészter A 12. referencia példa szerint előállított 2-(4-benzil- piperazino)-N-etil-N-(etil-oxaloil)-4-metil-pirimidin-5- karboxamid 0,3 g-ját (0,68 millimól, 0,027 g, 60 %-os olajos szuszpenzió) nátrium-hidridet és 5 ml dimetil-formamidot 120 *C- on reagáltatunk 2 órán keresztül. Ezután 50 g jeges vizet adunk hozzá, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az olajos fázist telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva. így 0,095 g világossárgás olajat kapunk. Kitermelés: 33 %. Ezt a vegyületet a 14. referencia példa szerinti vegyület előállításához használjuk fel. IR spektrum (tiszta, cm-1): 1730, 1660, 1613, 1574. 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 6 ppm): 1,35 (3H, t, J= 7Hz), 1,42 (3H, t, J= 7Hz), 2,51 (4H, t, J= 5,5Hz), 3,55 (2H, s), 3,98 (4H, t, J= 5,5 Hz), 4,26 (2H, q, J= 7Hz), 4,40 (2H, q, J= 7 Hz), 6,75 (1H, s), 7,37 (5H, s), 9,22 (1H, s). Tömegspektrum: 421 (molekula ion csúcs) 14. referencia példa 6-etil-8-metil-2-piperazino-pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on A 11. referencia példa szerint előállított 6-etil-8- metil-2-(4- benzil-piperazino)-pirido[4,3-d]pirimidin- 5(6H)-on 300 mg-jához (0,83 millimól) 6 ml etanolt, 2 ml ece tsavat és 30 mg 10 %-os palládium-csontszén katalizátort adunk. A kapott elegyet 45 *C-on keverjük 3,5 órán keresztül hidrogén atmoszférában. A palládium csontszén katalizátort eltávolítjuk a reakcióelegyből, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumhoz kálium-karbonátot tartalmazó 20 ml vizet adunk, addig amíg hab képződik. A kapott elegyet 3x50 ml kloroformmal extraháljuk. A klorofonnos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
