198481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198481 B 2 Fp.: 86-90 ”C/400 Pa IR abszorpciós spektrum (cm-1): 1710, 1625. !H-NMR spektrum (CDCb, oldat, 8 ppm): 1,07 és 1,08 (összes 3H, t, J = 7,0 Hz) 2,68 és 2,71 (összes 2H, q, J = 7,0 Hz) 3,74 és 3,81 (összes 3H, s), 3,96 és 4,00 (összes 3H, s), 7,51 és 7,56 (összes 1H, s). 3. referencia példa 2-{4-beniil-piperazino)-4~metil-pirimidin-5--karbonsav 1 literes lombikba bemérünk 40 g (0,128 mól) 2-(4-benzil-piperazino)-4-metil-pirimidin-5-karbonsa v-etilésztert, 11 g kálium-hidroxidot, 200 ml vizet és 500 ml etanolt. A reakcióelegyet 100 *C-on keveijük 1/2 órán keresztül. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ezután 1 liter vizet adunk a maradékhoz, és a kapott elegy pH-ját 4-re állítjuk be koncentrált sósav segítségével. A kivált kristályokat leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 36 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 98 %. Op.: 192 -C. Tömegspektrum (m/z): 312 (molekula ion csúcs). IR abszorpciós spektrum (KBr tabletta, cm"1): 3424, 1700, 1652, 1576. Hl-NMR spektrum (DMSO-dö oldat, 8 ppm): 2,56 (3H, s), 2,77 (4H, m), 3,87 (2H, s), 4,00 (4H, m), 7,36 (5H, s), 8,71 (1H, s). 4. referencia példa 2-(4-benzil-piperazino)-4-metil-N-fenil-pirimidin-5--karboxamid 100 ml metanol és 16,1 g (60 millimól) 1-amidino-4-benzil-piperaziri-szulfát szuszpenziójához 100 ml metanolban oldott 2,4 g (60 millimól) nátriumhidroxidot adunk, majd cseppenként 200 ml metanolban oldott 14,0 g (60 millimól) a-etoxi-metilénacetecetanilidet adunk (6. referencia példa). Miután a kapott elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, a kicsapódott sót leszűrjük. A sót metanollal mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük. A metanol ledesztillálása után a maradékot kloroform és hexán elegyéból átkristályosítva 17,26 g cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában. Kitermelés: 74 %. A fenti vegyületet a 10. és 11. referencia példa szerinti vegyöletek előállításához használjuk. Op.: 176-177 ’C. IR spektrum (KBr tabletta, cm'1): 3300, 1653, 1595. JH-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 2,48 (4H, m), 2,53 (3H, s), 3,54 (2H, s), 3,89 (4H, m), 7,1-7,6 (5H, m), 7,32 (5H, s), 7,70 (1H, br), 8,39 (1H, s). 5. referencia példa 2-(4-Benzil-piperazino)-N-etil-4-metil-pirimidin-5--karboxamid Egy 50 ml-es autoklávba 8,16 g (25 millimól) 2-(4-benzil-piperazino)-4-metil-pirimidin-5-karbonsa v-metilésztert, melyet az 1. referencia példa szerinti módon állítottunk elő, 5,64 g (1,25 millimól) etilamint és 1,24 g (5 millimól) nátrium-metoxidot helyezünk, utóbbit 21,8 tömeg%-os metanolos oldat formájában, majd 100 *C-on 3,5 órán keresztül reagáltatjuk a komponenseket. Az így kapott reakcióelegyet 150 ml vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist telített nátrium-Horid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután 7,71 g cím szerinti terméket kapunk, világos sárgás kristályok formájában (kitermelés: 91 %). Op.: 110-111 ’€. IR spektrum (KBr tabletta, cm"1): 3290, 1625, 1585. *H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, ppm): 1,22 (3H, t, J= 7,0 Hz), 2,49 (4H, m), 2,51 (3H, s), 3,42 (2H, m), 3,55 (2H, s), 3,88 (4H, m), 5.76 (1H, m), 7,32 (5H, s), 8,30 (1H, s). A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő. 2- (4-benzil-piperazino)-4-etil-N-etil-pirimidin-5- -karboxamid (op.: 131-132 *C) 2-(4-benzil-piperazino)-4-etil-N-fenil-pirimidin-5-karboxamid (op.: 172- 173 ’C) 2-(4-benzil-piperazino)-4-metil-N-benzil-pirimidin-5-karboxamid (op.: 116-117 ’C) 6. referencia példa 3- (etoxi-metilén)-acetecet-anilid szintézise 26,6 g (0,15 mól) acetoecet-analidot, 44,5 g -(0,3 mól) etil- ortoformiátot és 45,9 g (0,3 mól) ecetsavanhidridet reflux- feltét alatt forralunk 2 órán keresztül. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjűk, hexánt adunk hozzá. A kicsapódott kristályokat leszűrjük, majd szárítás után 14,3 g cím. szerinti terméket kapunk világos barnás tűk formájában. Kitermelés: 41 %. Op.: 88-89 *C. IR spektrum (KBr tabletta, cm"1): 3160, 1660, 1585. *H-NMR spektrum (CDCI3 oldat 8 ppm): 1,46 (3H, t, J= 7,0 Hz), 2,50 (3H, s), 4,37 (2H, q, J= 7,0 Hz), 7,0-7,77 (6H, 8,46 (1H, s). 7. referencia példa 2-(4-Benzil-piperazino)-N-(2-hidroxi-etil)-4-metil-pirimídin-5-karboxamid 0,34 g (1,0 millimól) 2-(4-benzil-piperazino)-4- metil-pirimidin- 5-karbonsav-etil-észtert, 1,22 g (20 millimól) etanol-amint reagáltatunk 170 *C-on 1,5 órán keresztül. Miután 50 ml vizet adunk hozzá, a kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Miután az etil-acetátos fázist telített sóoldattal mostuk, az etilacetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradék etil- acetát és hexán elegyéből való átkristályosítása után 0,25 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok formájában. Kitermelés: 72 %. Op.: 123 “C. IR spektrum (KBr tabletta, cm"1): 3280, 1630, 1594. ^-NMR spektrum (CDCI3 oldat 8 ppm): 2,48 (4H, m), 2,51 (3H, s), 2,46-2,62 (4H, m), 2,73-2,83 (6H, m), 6,39 (1H, brs), 7,32 (5H, s), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
