198481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
I HU 198481 B 2 porokká, stb. formázhatók. A gyógyászatiig alkalmas hordozóanyagra példaként a laktózt, glükózt, szacchaiózt, szorbitot, mannitot, kukoricakeményítőt, kristályos cellulózt, gumiarábikumot, kalciumfoszfátot, alginátot, kalcium-szilikátot, mikrokristályos cellulózt, pilivinil-pirrolidont, tragacanth mézgát, zselatint, szirupot, metil-céllulózt, karboxi-metil-cellulózt, metil-hidroxi-benzoátot, propil-hidroxi-benzoátot, talkumot, magnézium-sztearátot, inert polimereket, vizet, ásványi olajakat, stb. alkalmazhatunk. A szilárd és a folyékony készítmények egyaránt tartalmazhatnak fentiekben említett töltőanyagot, kötőanyagot, síkosítóanyagot, nedvesítőanyagot, szétesést elősegítő szert, emulzifikálő- és szuszpendálószert, tartósítóanyagot, édesítőszert és/vagy aromásító anyagot.- A készítmény úgy is formázható, hogy a betegnek való beadás után a hatóanyag gyorsan vagy lassan, fokozatosan szabaduljon fel. Orális kezelés céljára az (I) általános képletű vegyületet egy hordozóanyaggal és hígítószerrel összekeverjük, és tablettákká, kapszulákká vagy hasonlóvá képezzük ki. Parenterális kezelés céljára a hatóanyagot 10 %-os vizes glükóz oldatban, izotóniás sóoldatban, steril vízben vagy hasonló folyadékban oldjuk, majd üvegcsékbe vagy ampullákba töltjük, és csepegtetős infúzió vagy intramuszkuláris injekció vagy szokványos injekció formájában használjuk fel. Előnyösen egy szolubilizáló szert, egy helyi érzéstelenítőt, tartósítóanyagot, és/vagy puffert is tartalmaz az oldószer. Az is előnyös, hogyha készítményt liofilizáljuk, miután üvegcsékbe vagy ampullákba töltöttük. Parenterális kezelés céljára alkalmas készítmények között megemlíthetjük még a perkután alkalmazható készítményeket, például a kenőcsöket és a kataplazmákat. Az ilyen parenterális kezelés céljára az előre elkészített borogatások és csíkok előnyösek. A találmány szerinti készítmény 0,005-200 mg, még általánosabban 0,02-50 mg hatóanyagot tartalmaz dózisegységenként. Az (j) általános képletff hatóanyagot széles dózishatárok között adhatjuk a betegeknek. Például a napi dózis általában 0,0001 mg/kg-200 mg/kg-ig terjedhet. Az aktuálisan alkalmazott vegyület mennyisége a vegyület típusától, és a beteg korától, súlyától és érzékenységétől, valamint a betegség tüneteinek súlyosságától és a kezelési úttól függhet. Ezért a fenti dózis csak az alkalmazhatóság illusztrálására szolgál, nem kívánjuk a találmányt erre korlátozni. A találmány szerinti készítményt naponta 1-6 alkalommal, előnyösen 1-4 alkalommal adagoljuk a betegeknek. Bár a találmány szerinti (I) általános képletű vegyület önmagában is hatékony magas vérnyomás elleni szer, szükség esetén egy vagy több más magas vérnyomás elleni szerrel, és/vagy diuretikummal kombinálható. Ilyen hatóanyagok például a metildopa, hidralazin, nifedipin, nikardipin, amilorid, propranolol, pindolol, timolol, rezerpin, indapamid, hidrokloritiazid, triklór-metiaxid, indaklinon, valamint ezek analógjai. A találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitását a későbbiekben következő referencia példákban, példákban és vizsgálatokban írjuk le. A találmányt nem kívánjuk a későbbi példákra korlátozni. A referencia példákban az (I) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazott néhány intermedier előállítását írjuk le, míg a példák az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkoznak. A példákban a következő rövidítések az alábbiakat jelentik: -s = szingulett, m = multiple«, t = triple«, q = kvadroplett, br = széles. 1. referencia példa 2-(4-benzil-piperazino)-4-metil-pirimidin-5- -karbonsav-metilészter . 100 ml 1 mólos metanolos nátrium-hidroxid oldatot 60 ml metanol és 26,8 g (0,1 mól) l-amidino-4-benzil-piperazin-szulfát szuszpenziójáhöz adunk (a fenti vegyületet a J. Am. Chem. Soc., 66, 263 (1944) szerinti módon állítottuk elő). Ezután a reakcióelegyhez cseppenként 15,8 g (0,1 mól) metil-a-metoximetilén-acetoacetátot adunk. Miután a kapott elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, a lecsapódott nátrium-szulfátot leszűrjük. A kapott anyagról a metanolt ledesztilláljuk, a maradékot 500 ml etil-acetátban oldjuk fel, és a kapott oldatot kétszer i00 ml vízzel mossuk. Ezután az etil-acetátos fázist telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az etil-acetát ledesztillálása után 28,7 g cím szerinti vegyületet kapunk narancsszínű olajos anyag formájában (kitermelés: 88 %). Amikor a desztilláció után az olajos anyagot szobahőmérsékleten tároljuk csökkentett nyomáson, kristályos anyag képződik. Forráspont: 205- 208 °C/133,32 Pa olvadáspont: 38-40 "C. IR spektrum (cm'1): 1710, 1580, 1520. ^-NMR spektrum (CDCb oldat, 8 ppm): 2,50 (4H, m), 2,63 (3H, s), 3,54 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,94 (4H, m), 7,32 (5H, s), 8,78 (1H, s). A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő. 2-(4-benzil-piperazino)-4-metil-pirimídin-5- -karbonsav-etilészter (op.: 36-38,5 *C) 2-(4-benzil-piperazino)-4-etil-pirimidin-5--karbonsav-metilészter (sárga olaj. A nyersanyagot a 2. referencia példa szerinti módon szintetizáltuk). 2-(4-benzil-piperazino)-4-metil-5-acetil-pirimidin. (op.: 85,5-87,5 ”C). 2. referencia példa 2-(metoxi-metilén)-3-oxo-n-valeriánsav-metilészter 1,95 g (15 millimól) a J. Am. Chem. Soc., 96, 1082 (1974) szerint előállított metil-3-oxo-n-valerátot, 3,18 g (30 millimól) metil-ortofórmiátot és 4,59 g (45 millimól) ecetsav-anhidridet reflux-feltét alatt forralunk 8 órán keresztül, majd ezután az alacsony forráspontú frakciókat ledesztilláljuk (fürdőhőmérséklet 100 *C). A maradékot csökkentett nyomáson desztillálva 1,97 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgás olajos anyag formájában (kitermelés 76 %). Ezt a vegyületet alkalmaztuk az 1. referencia példában felsorolt vegyületek egyikének szintézisében. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
