198481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198481 B 2 portokra példaként az R2-nél felsorolt csoportot említhetjük meg. A 3 halogéncsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportra példaként a trifluor-metil-, 2,2,2-trifIuor-etil- csoportot és hasonlóakat említhetjük. Ezek közül a 2,2,2- trifluor-etill-csoport az előnyős. A cikloalkilcsoportokra példaként a ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-csoportot vagy hasonlóakat említhetjük, melyek közül a ciklohexil-csoport az előnyös. A -CONHNR35R36 és a -CH2CONHR37 általános képletű csoportokban az R35-R37 helyén álló rövidszénláncú alkilcsoportokra példaként az R2-nél felsorolt csoportokat említhetjük. A (X)-(XIII) általános képletben az RI6-R21, R23, R38 és R39 csoportok helyén álló rövidszénláncú alkilcsoportokra példaként az R2-nél felsorolt csoportokat említhetjük. Az R24 helyén álló alkil-tio-csopoi tokra példaként az R14 jelentésénél felsoroltakat említhetjük. A (XV) általános képletben az R26 helyén álló rövidszénláncú alkilcsoportok a metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, és a tercbutil-csoport, melyek közül a metil- csoport az előnyös. A (XVI) általános képletben az R27 és R28 helyén álló rövidszénláncú alkoxicsoportokra példaként a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-csoportot említhetjük. Ezek közül az etoxi-csoport különösen előnyös. Ezen kívül az R27 és az R28 helyén álló rövidszénláncú alkil- amino-csoportok a metil-amino-, etilamino-,. n-propil-amino-, izopropil-amino-, vagy nbutil-amino-, izobutil-amino-, szék- butil-amino-, tercbutil-amino-csoport. Ezek közül az etil-amino- csoport különösen előnyös. A (XVIII) általános képletben az R29 és R30 helyén álló rövidszénláncú alkilcsoportokra példaként az R26-nál felsorolt csoportokat említhetjük. További előnyös vegyületek az (I) általános képletű vegyületek szúkebb körét képező (I’”) általános képlett! vegyületek . A (I’”) általános képletben R200 és R300 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkiloxicsoport, és R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. Az R200 vagy R300 helyén álló rövidszénláncú alkiloxicsoportokra példaként a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- csoportot és a hasonlóakat említhetjük, melyek közül a metoxi- csoport az előnyös. Ha R200 jelentése hidrogénatom, előnyös, ha R300 jelentése szintén hidrogénatom. Hasonlóan, ha R200 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, előnyös, ha R300 jelentése is rövidszénláncú alkoxicsoport. Az utóbbi esetben R200 és R300 különböző alkoxilcsoportokat képviselhet. Az R4 csoport helyén álló rövidszénláncú alkilcsoport a metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, valamint a terc-butilcsoport. Ezek közül az etil-csoport az előnyös. A fenti vegyületek előállítását és egyes vegyületek fizikai állandóit a következő példákban írjuk le. Az (I) általános képlett! vegyület farmakólógiailag alkalmas sóiként például a nem-toxikus savakkal képzett savaddíciós sókat említhetjük, például a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, hidrogénszulfát, foszfát, hidrogénfoszfát, acetát, maleát, fumarát, szukcinát, laktát, tartarát, benzoát, citrát, glükonát, szacharát, metánszulfonát, és a p-toluolszulfonát sókat. A fenti sók hidrátjai szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. A találmány szerinti vegyületeket a szákirodalomból ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például a 181068/1982 számú közzétett japán szabadalmi leírásban ismertetett módon. Például a vegyületeket az 1. reakcióvázlaton ismertetett módon állíthatjuk elő. A képletben Q jelentése könnyen eltávolítható csoport, például halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, melyek közül a klóratom az előnyös. A fenti reakcióban alkalmazott (1) vegyület ismert anyag, míg a (2) általános képlett! vegyületet a későbbiek folyamán leírt referencia példáiban leírt módon állíthatjuk elő. A referencia pédákban le nem írt (2) általános képletű vegyületeket hasonló módon állíthatjuk elő, mint ahogy az a többi vegyületre a referenciapéldákban útmutatást adtunk. Az (1) és (2) általános képletük vegyület közötti reakciót egy megfelelő oldószerben, például izoamilalkoholban vagy n-butanolban hajtatjuk végre refluxfeltét alatt, például 100-150 'C közötti hőmérsékleten, 1-6 órán keresztül. A hőmérséklet és az oldószer típusa az (2) és (1) általános képletű vegyületek típusától függően változtatható. A fenti reakcióban a (I) általános képletű vegyületet általában szabad bázis formájában kapjuk, hogyha a reakcióelegyhez egy tercier-amint, például trietil-amint vagy hasonlót adunk. Ha a (I) általános képletű vegyület hidrokloridját kívánjuk előállítani, akkor tercier-amint nem alkalmazunk. Az (I) általános képletű vegyületet a 2. reakcióvázlat szerinti módon is előállíthatjuk. A képletekben Q jelentése a fentiekben megadottal azonos. Az így előállított (I) általános képletű vegyületet szolványos módszerekkel választhatjuk el és tisztíthatjuk. Ezen kívül a savaddíciós sóját szokványos módszerekkel képezhetjük, például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet egy savval reagál tatjuk egy inert szerves oldószerben, a kapott csapadékot elválasztjuk, és kívánt esetben tisztítjuk. Mint azt már a korábbiakban leírtuk, az (I) általános képletű vegyületek erős magas vémyomásellenes hatással rendelkeznek. Várható az is, hogy szívbetegségek ellen is alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket általában gyógyászati készítmények formájában alkalmazzuk, és különböző módokon, például orálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, endonazálisan, a bőrön keresztül és rektális módon adagoljuk. A találmány szerinti gyógyászati készítmények egy gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagot, és hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet, vagy annak savaddíciós sóját tartalmazzák. A gyógyászati készítmények tablettává, kapszulává, porokká, granulátomokká, pirulákká, pasztillákká, elixírekké, emulzuiókká, oldatokká, szirupokká, szuszpenziókká, aeroszolokká, kenőcsökké, előre elkészített borogatásokká, csíkokká, puha és kemény zselatinkapszulákká, kúpokká, steril parenterális oldatokká, csomagolt steril 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
