198481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU. 198481 B 2 ‘H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, S ppm): 1,28 (6H, m), 2,66 (2H, m), 3,44 (4H, m), 4,32 (2H, m). 36. referencia példa l-Etil-piperidin-2,4-dion A 35. referencia példa szerint előállított 1-etil-piperidin-2,4- dion-3-karbonsav-etilészter 36,0 g-jához 300 ml 10 %-os vizes sósav oldatot adunk. A kapott elegyet reflux-feltét alatt forraljuk 40 percig. Miután hagyjuk, hogy a reakcióelegy lehűljön, kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, megszárítjuk, és bepárolva 16,6 g cím szerinti terméket kapunk világossárgás olajos anyag formájában. Kitermelés: 70 %. 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1.20 (3H, t, J= 7 Hz), 2,64 (2H, t, J= 7 Hz), 3,36 (2H, s), 3,54 (4H, m). 37. referencia példa 1- Etil-3-(metoxi-metilén)-piperidin-2,4-dion 8,3 g l-etil-piperidin-2,4-dionhoz 11 g metil-ortoformiátot és 20 ml ecetsav-anhidridet adunk. A kapott elegyet reflux-feltét alatt forraljuk 7 órán keresztül. Miután a reakcióelegy lehűlt, a fölöslegben lévő metil-ortoformiátot és ecetsav-anhidridet csökkentett nyomáson lepároljuk. A barna maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk egy Kugelroll berendezést alkalmazva (66,6 Pa; fürdő hőmérséklet 200-250 'C), így 2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályok formájában. Kitermelés: 25 %. A kristályokat etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítva tűket kapunk. 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1.20 (3H, m), 2,64 (2H, t, J= 7 Hz), 3,50 (411, m), 4,12 (3H, s), 7,68 (1H, két szingulett). 38. referencia példa 2- (4-Benzil-piperazino)-6-etil-7,8-dihidropirido-[4 J-d]pirimidin-5(6H)-on 0,23 g etanolos nátrium-hidroxid oldatban 1,56 g 1-amidino- 4-benzil-piperazin-szulfátot szuszpendálunk, majd ehhez 1,07 g l-etil-3- (metoxi-metilén)piperidin-2,4-diont adunk, melyet a 37. referencia példa szerint állítottunk elő. A kapott elegyet 2 órán keresztül reflux-feltét alatt forraljuk. Miután az etanolt ledesztilláltuk, vizet adunk a maradékhoz, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázis megszárítása után azt bepároljuk, és így 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 69 %. Op.: 128-130 ”C. 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1.20 (3H, t, J= 7 Hz), 2,50 (4H, m), 2,94 (2H, t, J= 8 Hz), 3,55 (6H, m), 3,92 (4H, m), 7,32 (5H, m), 8,92 (1H, s). 39. referencia példa 6-Etil-2-piperazino-7,8-dihidro-pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-on 20 ml etanolban 0,7 g 2-(4-benzil-piperazino)-6- etil-7,8-dihidro- pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ont (38. referencia példa) oldunk, majd 10 %-os palládiumcsontszén katalizátort adunk hozzá. A kapott elegyet 60 "C-on keverjük 4 órán keresztül hidrogén atmoszféiában. Miután hagyjuk, hogy a reakcióelegy lehűljön, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepárolva 0,50 g cím szerinti terméket kapunk kristályok formájában. Kitermelés: 96 %. A kristályokat etil-acetátba való bemártással tisztítottuk. Op.: 205-210 "C. ‘H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,20 (3H, t, J= 7 Hz), 3,00 (6H, m), 3,60 (4H, m), 3,94 (4H, m), 8,84 (1H, s). 40. referencia példa 2-klóracetil-3-etoxi-akrilsav-etilészter Miután 10 g (60,7 millimól) etil-4-klór-acetoacetátot, 18 g (121 millimól) etil-ortoformiátot és 25 g (245 millimól) ecetsav- anhidridet 110 "C-on tartottunk 3 órán keresztül, az etil- ortoformiát és az écetsav-anhidrid fölöslegét csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot hexánból átkritályosítva 12,1 g cím szerinti szilárd anyagot kapunk tűk formájában. Kitermelés: 90 %. Op.: 86,5 "C. ‘H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,35 (3H, t, J= 7 Hz), 1,44 (3H, t J= 7 Hz), 4,30 (2H, q, J= 7 Hz), 4,33 (2H, q, J= 7 Hz), 45,6 (2H, s), 7,88 (1H, s). IR abszorpciós spektrum (KBr tabletta, cm"1): 2900, 2830, 1686, 1670, 1575, 1250, 1018. 41. referencia példa 4-klórmetil-2-(4-benzil-piperazino)-pirimidin-5--karbonsav-etilészter 1,5 g nátrium-hidroxidot 15 ml vízben oldunk, majd ehhez 185 ml tetrahidrofurán és 9,7 g (36,4 millimól) l-amidino-4-benzil- piperazin-szulfát szuszpenzióját adjuk. Ezután a 40. referencia példa szerint előállított 2-klóracetil-3-etoxi-akrilsav etilészter 8 g-jának (36,4 millimól) oldatát adjuk a fenti elegyhez cseppenként 20 "C-on (200 ml tetrahidrofurános oldat). Miután a cseppenkénti adagolást befejeztük, 300 ml étert adunk hozzá. A kapott elegyet háromszor vízzel mossuk. Miután a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítottuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és így 11,8 g cím szerinti terméket kapunk világossárgás színű anyag formájában. Kitermelés: 86,7 %. ‘H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,37 (3H, t, J= 7 Hz), 2,51 (4H, t, J= 6 Hz), 3,75 (2H, s), 3,97 (4H, t, J= 6 Hz), 4,34 (2H, q, J= 7 Hz), 4,88 (2H, s), 7,32 (5H, s), 8,87 (1H, s). IR abszorpciós spektrum (cm"‘): 2873, 2780, 1706, 1582, 1526, 1445, 1350, 1250, 1090, 1000, 742, 696. 42. referencia példa 2-(4-Benzil-piperazino)-5,6-dihidro(7H)-pirrolo-[3,4-d]pirimidin-5-on 10 ml etanolban 2,25 g (6 millimól) 4-klórmetil- 2-(4-benzil- piperazino)-pirimidin-5-karbonsav etilésztert (41. referencia példa) oldunk, majd 10 ml (59 millimól) 30 %-os vizes ammőnium- hidroxid oldatot adunk hozzá 20 "C hőmérsékleten. A kapott elegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
