198481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198481 B 2 12 órán keresztül keverjük, majd az oldatot 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, és kloroformmal extraháljuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot toluolból kristályosítjuk át. Kitermelés: 0,70 g (38 %). Op.: 172 *C. ’H-NMR spektrum (DMSO-dö óidat, 8 ppm): 2,45 (4H, t, J= 6 Hz), 3,50 (2H, s), 3,83 (4H, t, J= 6 Hz), 4,20 (2H, s), 7,30 (5H, s), 8,20 (1H, br.s), 8,57 (1H, s). IR abszorpciós spektrum (nujol, cm'1): 2900, 1715, 1674, 1607, 1562, 1218, 1145, 730, 720. 43. referencia példa 2-Piperazino-5,6-dihidro( H)pirrolo[3,4-d] pirimidin-5-on 1,6 g (5,18 millimól) 2-(4-benzil-piperazino)-5,6- dihidro(7H)pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ont (42. referencia példa) 60 ”C-on tartunk, 0,16 g 10 %-os palládium-csontszén katalizátort és 30 ml ecetsavat adunk hozzá, és hidrogént buborékoltatunk keresztül a reakcióelegyen. 1 óra elteltével a palládium- csontszén katalizátort kiszűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 10 %-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatban szuszpendáljuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, toluolt adunk a szilárd anyaghoz, és a toluolt csökkentett nyomáson lepárolva 0,75 g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés: 66 %, olaj. ’H-NMR spektrum (DMSO-dö oldat, 5 ppm): 2,80 (4H, br.s), 3,24 (1H, br.s), 3,78 (4H, br.s), 4,23 (2H, s), 8,18 (1H, br.s), 8,58 (1H, s). IR abszorpciós spektrum (KBr tabletta, cm'1): 3210, 3100, 2920, 2880, 1700, 1612, 1260, 1150, 980. ( 44. referencia példa 6-Etil-2-(4-bemil-piperazino-5,6-dihidro(7H)-pirrolo[4,3-d]pirimidin-5-on 10 ml etanolban 1,0 g (2,7 millimól) 4-(klór-metil)-2-(4-benzil- piperazino)-pirimídin-5-karbonsav etilésztert oldunk (41. referencia példa), majd 5 g (59 millimól) 70 %-os vizes etil-amin oldatot adunk hozzá 20 ”C hűmérsékleten. A kapott elegyet 2 órán keresztül keverjük, majd további fél órán keresztül keverjük 80 *C hűmérsékleten. A reakció befejezése után a reakcoóelegyet vízbe öntjük, 10 %-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal semlegesítjük, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázis megszárítása után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot toluol és hexán elegyébűl kristályosítjuk át. Kitermelés: 0,82 g (91 %). Op.: 159,2 *C. ’H-NMR spektrum (CDCb oldat, 8 ppm): 1,22 (3H, t, J= 7 Hz), 2,50 (4H, t, J= 6 Hz), 3,55 (2H, s),' 3,59 (2H, q, J= 7 Hz), 3,93 (4H, t, J= 6 Hz), 4,18 (2H, s), 7,32 (5H, s), 8,64 (1H, s). IR abszorpciós spektrum (nujol, cm"’): 2900, 1666, 1624, 1566, 1280, 1148, 1000, 975, 795, 733. A kővetkező vegyületeket szintén hasonló módon állítottuk elő: 6-Metil-2-(4-benzil-piperazino)-5,6-dihidro(7H)-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-on Kitennelés: 94 %. Op.: 178-179 ’C. ’H-NMR spektrum (CDCb oldat, 8 ppm): 2,52 (4H, m), 3,15 (jH, s), 3,58 (2H, s), 3,96 (4H, m), 4,20 (2H, s), 7,36 (5H, m), 8,65 (NI, s). IR abszorpciós spektrum (CHCI3, cm"’): 1685, 1618, 1522, 1350. 6-Izopropil-2-(4-benzil-piperazino)-5,6- -dihidro(7H)-pirrolo[3,4-d]piri/nidin-5-on Kitermelés: 39 %. Op.: 173-174 *C. ’II-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,25 (6H, d, J= 7 Hz), 2,52 (4H, m), 3,58 (2H, s), 3,96 (4H, m), 4,16 (2H, s), 4,64 (1H, sept., J= 7 Hz), 7,36 (5H, m), 8,66 (1H, s). IR abszorpciós spektrum (CDCI3, cm"’): 1680, 1618, 1530, 1345. 6-n-Propil-2-(4-benzil-piperazino)-5,6- -dihidro(7H)-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-on Kitermelés: 67 %. Op.: 148-150 "C. ’H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 0,95 (3H, t, J= 7 Hz), 1,65 (2H, hextet, J= 7 Hz), 2,52 (4H, m), 3,52 (2H, t, J= 7 Hz), 3,58 (2H, s), 3,96 (4H, m), 4,21 (2H, s), 7,37 (5H, s), 8,68 (1H, s). IR abszorpciós spektrum (CDCI3, cm"’): 3000, 1680, 1610, 1520, 1342, 1000. 6-n-Butil-2-(4-benzil-piperazino)-5,6- -dihidro(7H)-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-on Kitermelés: 62 %. Op.: 144-146 ’C. ’H-NMR spekrtum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 0,96 (3H, t, J= 7 Hz), 1,16-1,80 (4H), 2,52 (4H, m), 3,57 (2H, s), 3,57 (2H, t, J= 7 Hz), 3,96 (4H, m), 4,20 (2H, s), 7,37 (5H, s), 8,68 (1H, s). IR abszorpciós spektrum (CHQ3, cm"’): 3010, 1680, 1610, 1520, 1342, 1000. 45. referencia példa 6-Etil-2-piperazino-5,6-dihidro(7H)-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-on 20 ml ecetsavhoz 1,5 g (4,45 millimól) (44. referencia példa) 6- etil-2-(4-benzil-piperazino)-5,6- dihidto(7H>-pirrolol3,4- d]pirimidin-5-ont adunk, és 0,15 g 10 %-os palládium-csontszén katalizátort. Miközben hidrogéngázt buborékoltatunk keresztül a rendszeren 80 ‘C-on, a reakciót 1 órán keresztül folytatjuk. A reakció befejezése után a palládium-csontszén katalizátort kiszűrjük, az ecetsavat csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, majd a kloroformos oldatot 10 %-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal semlegesítjük. Ezután a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 0,50 g (45 %). Op.: 58,5 'C. ’H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,24 (3H, t, J= 7 Hz), 2,12 (1H, br.s), 2,95 (4H, br.s), 3,62 (2H, q, J= 7 Hz), 3,92 (4H, br.s), 4,21 (2H, s), 8,66 (1H, s). IR abszorpciós spektrum (KBr tabletta, cm"’): 3480, 3300, 2900, 1650, 1618, 1520, 1438, 1236, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
