198476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198476 B 2 x 10'2 mól) ammóniával telített 150 ml etanollal készített oldatát 80°C-on, Raney-nikkel jelenlétében, 60 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel megszűnése után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet szárazra bepároljuk. A kapott olajat ledesztilláljuk, forráspontja: 180°C 66,5 Pa nyomáson. 2.3. 2-[2-{4-[Bisz(4-fluor-fenil)-metiI-piperidino}-etil-amino]- (lH)-pirimidin-4-on 2,0 g (1,4 x 10'2 mól) S-metil-tiouracil, 4,6 g (1,4 x 10 - mól) 2-{4-Bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperidino}-etil-amin 75 ml toluollal készített elegyét argonatmoszférában, visszafolyató alkalmazásával forraljuk 48 órán keresztül. Az oldószert bepároljuk, a kapott olajat szilíkagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A vegyület hidrokloridsóját izopropanolban állítjuk elő. Op.: 234 - 237‘C. 3. példa 2-[2-{4-[Bisi(4-fluor-feniiymetilén]-piperidino}-et il-N‘metil-amino]-(lH)-pirimidin-4-on 3.1. 4-[Bisz(4-fliior-fenil)-meníén]-N-metil~ -piperidino-etil-amin 14,3 g (0,05 mól) 4-[bisz(4-fluor-fenil)-metílén]píperidin, 9,5 g (0,025 mól) 2-brőm-N-metil-N-(tri~ fenil-metil)-etil-amin 75 ml toluollal készített oldatát visszafolyató alkalmazásával forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyet lehűtjük, és a csapadékot szűrjük. A szűrletet betöményítjük, és a kapott olajat 250 ml n- hidrogén-klorid-oldattal felvesszük. Az elegyet 50°C-on tartjuk 1 qrán keresztül, egy éjszakán át állni hagyjuk, és a csapadékot kiszűrjük. A szűrletet először éterrel extraháljuk, a vizes fázist lúgossá tesszük nátrium-hidroxid-oldattal, és diklór- metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket olaj alakjában kapjuk, amelyet a következő szintézis során tisztítás nélkül felhasználhatunk. 3.2. 2-[2-{4-Bisz(4-fluor-fenil)-metiIénJ-piperidino} -etil-N- metil~amino]-(lH)-pirimidin-4- on A 3.1. szerinti eljárással előállított amin 1 g-jának (2,9 x 10'3 mól) 50 ml toluollal készített oldatát, amely 0,5 g (2,9 x 10'3 mól) S-metil-douracilt tartalmaz, visszafolyató alkalmazásával forraljuk 48 órán keresztül, argonatmoszférában. Ezt követően az oldatot szárazra bepároljuk, a kapott olajat szilikagéloszlopon, kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kapott termék 164 - 165 °C-on olvad. 4. példa l-{2-[MetíB(pirimidin-2-iI)-amino]-etU}-a,a•difenilpiperidm-4-metanol 4.1. l-[2-(Meúl-amino)-etil]-a,a-difeni!-píperidin-4-metanol 26,7 g (0,1 mól) a,a-difenil-piperidin-4-metanol, 38 g (0,1 mól) N-metil-N-tritil-2-bróm-etil-amin, 8,4 g (0,1 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 400 ml metil-izobutil-ketonnal készített elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk 48 órán keresztül. A forrásban levő elegyet szűrjük, a szűrletet állni hagyjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, és szárítjuk. Op.: 202 - 205‘C. A csapadékot 300 ml n hidrogén-klorid-oldattal felvesszük, 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Szűrjük, és a csapadékot vízzel mossuk. A szűrletet tömény nátrium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott termék 168 - 170 °C-on olvad. 4.2. l-{2-[etil-(pirimidin-2-il)-amino]-etil}-<x,a-difenil-piperidin-4-metanol 4,9 g (0,015 mól) l-[2-(metil-amino)etil]-ct,a-difenil-piperidin-4-metanol, 1,7 g (0,015 mól) 2-klórpirimidín, 1,3 g nátrium-hidrogén-karbonát 75 ml etanollal készített elegyét argonatmoszférában, 24 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Ezt követően lehűtjük az elegyet és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot éterrel felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A hidrogén-klorid-sóját etanolban állítjuk elő. Op.: 211 - 212°C, 5. példa 4-(Difenil-metilén)-N-mctil-N-(pirimidin-2-il)-piperidino-etil-amin A 4. példa szerint előállított hidrokloridsót 100 ml 6n hidrogén-klorid-oldattal felvesszük, és az elegyet vísszafolyató alkalmazásával forraljuk 2 órán keresztül. Az oldatot lehűtjük, és jégre öntjük. Nátrium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük, diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott tennék 98 - l00“C-on olvad. ópélda 2-[2-{4-{Bisz(4-fluor-feml)-hidroxi-metil]-piperid'mo}-etil-N-metil-amino]-(lH)-pirbnidin-4-on 6.1. a,a-Bisz(4-fluor-fenil)-I-{2-{metil-(trifenil-metil)-aminoj-etil} -piperidin-4-metanol A 4.1. szerinti eljárással állítjuk elő a terméket, azonban 22,0 g (0,072 mól) a,a-bisz(4-fluor-fenil)piperidin-4-metanolból, 27,6 g (0,072 mól) 2-bróm- N-metil-N-(trifenil-metil)-etil-amínból, 6,7 g nátriumhidrogén-karbonátból és 200 ml metü-izobutil-ketonból indulunk ki. Op.: 100°C. 6.2. a,o.-Bisz(4-fluor-fenil)-l-[2-(metil-amino)-etil]piperidin-4-met attól A 6.1. szerint előállított termék 41 g-ját (0,068 mól) hidrolizáljuk a 4.1. szerinti eljárással. A kapott termék olvadáspontja 146 - MS'C. 6.3. 2-[2- 4-[Bisz(4-fhtar-fenil)-hidroxi-metil]-piperidino}-etil-N-metil-amino]-{lH)-pirimidin-4-on A 6.2. szerinti tennék 7 g-jából (0,02 mól) és 2,8 g (0,02 mól) S-metil-tiouracil 100 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki, és a 3.2 szerinti eljárással állítjuk elő a terméket. Op: 166 - 167’C. A következő táblázat az előállított és további vegyületek szubsztituenseinek a jelentését és olvadáspontját mutatja be. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
