198476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198476 B 2 A találmány tárgya eljárás új piperidin-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, a képletben n értéke 2 vagy 3, vagy 4 R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R’ jelentése hidrogén- vagy 4-halogénatom, Rí és R2 együtt közvetlen kötést jelent, vagy Rl jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, és R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport. Az (I) általános képlett! vegyületek savakkal képzett gyógyászatban alkalmazható sóinak, valamint R4 hidroxilcsoport jelentése esetén a vegyület tautomer alakjainak előállítása is a találmány tárgyát képezik (1. reakcióvázlat). Az (I) általános képlett! vegyületeket a találmány szerinti eljárással a 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő: valamely (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy X- (CH2)n’-R5 (V) általános képletű vegyülettel, a képletben X jelentése egy kilépő csoport, R5 jelentése cianocsoport (n’ értéke 1, 2 vagy 3) vagy ftálimidocsoport vagy (NRsTrit) általános képletű csoport,ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és Trit jelentése trifenil-metil-csoport (n’ értéke 2, 3 vagy 4), majd egy kapott (IH) általános képletű vegyületet, abban az esetben, ha R5 jelentése cianocsoport, Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezünk, vagy ha R5 jelentése ftálimidocsoport, hidrazin jelenlétében hidrolizálunk, vagy abban az esetben, ha R5 jelentése (NR3Trit) általános képletű csoport, hidrogén-klorid jelenlétében hidrolizálunk, és egy kapott (IV) általános képletű vegyületet 2- klór-pirimidinnel vagy 2-metiltio-pirimidin-4-onnal reagáltatunk protonos vagy protonmentes oldószerben. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek piridinszármazékok, amely vegyületeket a 2 804 422 sz. egyesült államokbeli, és a 836 394 sz. belga szabadalmi leírás ismertet. Az (V) általános képletű vegyületeket Billimoria, J.D. és Lewis, K.O. a J.Chem.Soc-ben [1404, (1968)] írták le. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletben Rt és R2 együtt közvetlen kötést jelent, az olyan (I) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk, ahol a képletben R16 jelentése hidroxilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, erősen savas közegben végzett dehidratálással. A következő példák a találmány szerinti eljárást mutatják be. Az analízisek, valamint az IR és NMR spektrumok alátámasztják a vegyületek szerkezetét. A kitermelési értékek 50 és 70 % között helyezkednek el. 1. példa a,a-Difenil-l-[2-(pirimidin-2-il-aminoj-etil]-piperidin-4 -metanol 1.1. 2-{2-[4-(<x-hidroxi-difenil-metil)-piperidino]-etil}-lH,2H- izoindol-1,3-dion 15 g (0,056 mól) a,a-difenil-piperidin-4-metanol, 14,5 g (0,056 mól) 2-(2-bróm-etil)-lH,2H-izoindol-1,3-dión és 6,7 g (0,063 mól) nátrium-karbonát 150 ml metil-izobutil-ketonnal készített elegyét 5 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk. Az oldószer bepárlása után a maradékot vízzel és kloroformmal felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, a szűrletet bepároljuk. Olajat kapunk, amely szilikagél-oszlopon való tisztítás után kikristályosodik. A kapott termék olvadáspontja: 166— 169 “C. 1.2. l-(2-Amino-etil)-a,a-difenil-piperidin-4-metanol Az 1.1. alatt előállított termék 11,7 g-jának (0,026 mól) 200 ml metanollal - amely 1,3 ml hidrazint tartalmaz - készített oldatát szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. Szárazra bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, és hidrogén-kloriddal savassá tesszük. A nem oldódó részt szűrjük, és ezt követően diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist lúgossá tesszük, diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Fehérszínű terméket kapunk, amely 164-166 °C-on olvad. 1.3. a,a-Difenil-l-[2-(pirimidin-2-il-amino)-etil]piperidin-4- metanol 2 g (6,4 x 10'3 mól) l-(2-amino-etil)-a,a-difenilpiperidin-4- metanol és 0,75 g (6,5 x 10'3 mól) 2-klór-pirimidin és 0,56 g nátrium-hidrogén-karbonát 25 ml etanollal készített elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk 20 órán keresztül. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot diklór- metánnal és vízzel felvesszük. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, és így szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja: 76°C. 2. példa 2-[2-{4-[bisz (4-Fluor-fenil)-metil]-piperidino}-etil-aminoj- (JH)-pirimidin-4-on 2.1 2-{4-[bisz(4-Fluor-fenil)-metil]-piperidino}acetonitril 28,7 g (0,1 mól) 4-[bisz(4-Fluor-fenil)-metil]-piperidin, 11,7 g (0,11 mól) nátrium-karbonát, 6,3 ml (0,1 mól) 2-klór- acetonitril, néhány kristály nátrium-jodid 150 ml metil-izobutil- ketonnal készített elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk 4 órán keresztül. A reakcióelegyet bepároljuk, a kapott maradékot dik’ór-metánnal és vízzel felvesszük. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A kapott olaj izopropil-éterben kikristályosodik. Op.:114— 116"C. 2.2. 2-{4-[Bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperidino}■ etil-amin A 2.1. szerint előállított termék 11,0 g-jának (3,4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
