198475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198475 B 2 kapjuk fehér kristályok formájában. *H NMR (DMSO-de) 5 : 2,15 (s, 3H), 3,73 t, J=7,lHz, 2H), 4,23 (t, J=7,lHz, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,96-7,22 (m, 5H), 7,32-7,54 (m, 4H), 8,25 (d, J25,3Hz, 1H). 61. példa 2-{(4-(2-(lH-bemimidazol-2-il-szulfinil)-etoxi)-3- -metil-piridin- -2-il)-metil-szulfinil}-lH-benzimidazol -dinátriumsó ((CXXIII) képletü vegyidet) előállítása 0,90 g (0,002 mól) 2-{(4-(2-lH-benzimidazol-2- il-tio)-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-tio) -lH-benzimidazol 40 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához metanolt adunk mindaddig, míg a szuszpenzió átlátszóvá (transzparensé) nem válik. Az így kapott elegyhez ezután nitrogén-atmoszférában -60 'C-on hozzáadunk 0,43 g (0,002 mól) 80 %-os 3-klór-perbenzoesavat, majd a kapott keveréket 0,5 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez 0,5 g trietil-amint adunk, majd az ekkor kapott elegyet -10 'C-ra felmelegítjük és hozzádunk 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. Az ekkor kapott elegyet szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet 100-100 mldiklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 0,14 g maradékot feloldjuk 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatban, majd az oldathoz etanolt adunk. Az így kapott elegyet bepároljuk, majd a kapott maradékot dietil-éterrel mossuk, így 0,15 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga kristályok alakjában. rH NMR (DMSO-de) 5:2,18 (s, 3H), 3,20-3,75 (m, 2H), 4,19-4,74 (m, 4H), 6,68-7,08 (m, 5H), 7,16-7,53 (m, 4H), 8,20 (d, J=6,2Hz, 1H). 62. példa 2 - {(4-(2-(benzotiazol-2 -il-tio)-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-tio}-lH-benzimidazol ((CXXIV) képletü vegyület) előállítása 1,34 g (0,004 mól) 2-{(4-(2-klór-étoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-tio}-lH-benzimidazol, 0,59 g (0,0035 mól) 2-merkapto-benzotiazol, 0,17 g (0,004 mól) 95 %-os nátrium-hidroxid és 30 ml etanol keverékét 80 'C-on 16 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szűrjük a szervetlen rész eltávolítása céljából, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán elegyét használva. így 1,20 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok alakjában. rH NMR (DMSO-de) 5:2,08 (s, 3H), 3,79 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,40 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,88-7,21 (m, 3H), 7,22-7,50 (m, 4H), 7,68-8,02 (m, 2H), 8,16 (d, J=6,2Hz,lH). 63. példa 2-{(4-(2-(benzotiazol-2-il-szulfmil)-etoxi)-3- -metil-piridin-2-il)-metil-szulfinil}-lH-benzimidazolnátriumsó ((CXXV) képletü vegyület) előállítása 0,93 g (0,002 mól) 2-{(4-(2-(benzotiazol-2-il-tio)etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-tio} - lH-benzimidaz ol 40 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához addig adunk metanolt, míg a szuszpenzió átlátszóvá válik. Ezután az így kapott elegyhez nitrogén-atmoszférában -60 °C-on hozzáadunk 0,43 g 80 %-os 3- klór-perbenzoesavat, majd az így kapott keveréket 0,5 órán át keveijük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez 0,6 g trietil-amint adunk, majd az így kapott keveréket -10 "C-ra felmelegítjük és 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az ekkor kapott elegyet szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, majd 100-100 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott 0,8 g maradékot feloldjuk 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatban, majd az oldathoz etanolt adunk. Az így kapott elegyet bepároljuk, majd a kapott maradékot dietil-éterrel mossuk. Ekkor 0,69 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. rH NMR (DMSO-de) 5: 2,06 (s, 3H), 3,66-4,00 (m, 2H), 4,19-4,86 (m, 4H), 6,74-7,04 (m, 3H), 7,15-7,54 (m, 4H), 7,64-7,96 (m, 2H), 8,21 (d, J=6,2Hz, 1H). A 64-83. példák szerinti vegyületeket a korábbiakban ismertetett módszerekhez hasonló módon állíthatjuk elő. 64. példa 2-{{4-(2-furanil-metil-szulfinil-etoxi)-3-metil-piridÍ7i-2-il)-metil-szulfinil}-lH-benzimidazol ((CXXVI) képletü vegyület) előállítása >H NMR (DMSO-de) 5: 2,36 (s, 3H), 3,0-3,5 (m, 2H), 4,0-4,6 (m, 4H), 4,73 (s, 2H), 6,44 (s, 2H), 7,02 (d, J=5,4Hz, 1H), 7,16-7,2 (m, 2H), 7,28-7,76 (m, 3H), 8,24 (d, J=5,4Hz, 1H). 65. példa 2-{(4-(2-(l ,1 -dioxo-tiomorfolino)-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-tio}-lH-benzimidazol ((CXXVII) képletü vegyület) előállítása >H NMR (DMSO-de) 5: 2,21 (s, 3H), 2,99 (t, J=5,8Hz, 2H), 3,07 (s, 8H), 4,16 (t, J=5,8Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,95 (d, J=6,lHz, 1H), 6,95-7,2 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 2H), 8,23 (d, J=6,lHz, 1H). 66. példa 2-{(3-metil-4-(2-metil-szulfonil-etoxi)-piridin-2-il)-metil- tio}-lH-benzimidazol-hidrogénklorid ((CXX\'III) képletü vegyület) előállítása •H NMR (DMSO-de) 5: 2,28 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,72 (t, J=6,2Hz, 2H), 3,66 (t, J=6,2Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 6,8-7,6 (m, 7H), 8,6 (d, J=5,7Hz, 1H). 67. példa 2-{(4-(2-(etoxi-karbonil-metoxi)-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-szulfenil}-lH-benzimidazol ((CXXTX) képletü vegyület) előállítása >H NMR (DMSO-de) 5:1,2 (t, J=7,2Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,76-4,32 (m, 8H), 4,73 (s, 2H), 6,94 (d, J=5,4Hz, 1H), 7,12-7,4 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 2H), 8,22 (d, J=5,4Hz, 1H). -68. példa 2-{(4~(2-(etoxi-karbonil-szulfinil)-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-tio}-lH-benzimidazol ((CXXX) képletü vegyület) előállítása 'H NMR (DMSO-de) 5: 1,22 (t, J=7,2Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,16-3,56 (m, 2H), 3,64-4,6 (m, 6H), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
