198475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198475 B 2 (d, H), 6,80-7,48 (m, 3H), 8,35 (d, H). 10. példa 2-{(3-metil-4-(2-szukcinimido-etoxi)-piridin-2-il)-metil-tio}-5-(trifluor-metil)-lH-benzimidazol ((XLVIII) képietil vegyület) előállítása A cím szerinti vegyület a 7. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható eló. !H NMR (CDCI3) 5: 2,22 (s, 3H), 2,75 (s, 4H), 3,88-4,08 (m, 2H), 4,08-^1,28 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,73 (d, H), 7,32-7,86 (m, 3H), 8,32 (d, H). 11. példa 5-metoxi-2 -{(3 -metil-4-(2-szukcinimido-etoxi )-piridin-2-il)-metil-szulfinil}-lH-benzimidazol ((XLIX) képletü vegyület) előállítása A cím szerinti vegyület a 8. példában ismertett módszerhez hasonló módon állítható elő. >H NMR (CDCI3) 5: 2,13 (s, 3H), 2,74 (s, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,60-4,30 (m, 4H), 4,50-4,90 (m, 2H), 6,65 (d, H), 6,80-7,68 (m, 3H), 8,25 (d, H). 12. példa 2-{(3-metil-4-(2-szukcinimido-etoxi)-piridin-2-il)-metil-szulfinil}-lH-5-(trifluor-metil)-benzimidazol ((L) képletü vegyület) előállítása A cím szerinti vegyület a 8. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő. ‘H NMR (CDCI3) 5: 2,23 (s, 3H), 2,75 (s, 4H), 3.80- 4,45 (m, 4H), 4,67 (m, 2H), 6,74 (d, H), 7,30-8,00 (m, 3H), 8,37 (d, H). 8. referenciapélda 2J-dimetil-4-(2-piridil-metoxi-etoxi)-piridin-N-oxid ((U) képletü vegyület) előállítása Nitrogén-atmoszférában jeges hűtés közben 1,20 g (6,5 mmól) 4-(2-hidroxi-etoxi)-2,3-dimetil-piridin- N-oxid 40 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,39 g 60 %-os nátrium-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, ezután hozzáadunk 0,83 g (6,5 mmól) 2-(klór-metil)-piridint. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 4:4 majd kloroform és metanol 19:1 térfogatarányú elegyét használva, így 0,61 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. •H NMR (CDCI3) 8: 2,20 (s, 3H,), 2,50 (s, 3H), 3.80- 4,04 (m, 2H), 4,04-4,28 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,60 (d, H), 7,00-7,74 (m, 3H), 8,04 (d, H), 8,45 (d, H). 9. referenciapélda 2-(hidroxi-metil)-3-metil-4-(2-piridil-metoxi-etoxi)-piridin ((LII) képletü vegyület) előállítása 0,60 g 2,3-dimetil-4-(2-piridil-metoxi-etoxi)-piridin-N-oxid és ecetsavanhidrid keverékét 100 "C-on 0,5 órán át keverjük, majd lehűtjük és 40 ml etanolt adunk hozzá. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten félórán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vákuumban szárítva 0,47 g mennyiségben nyers 2-(acetoxi-metil)-3-metil-4-(2-piridil-metoxi-etoxi)-piridint kapunk olaj formájában. Ezt a nyers köztiterméket feloldjuk 1 N sósavoldatban, majd a kapott oldatot 100 'C-on 1 órán át keverjük, lehűtjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és 50-50 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. így 0,40 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen, félig kristályos anyag formájában. 13. példa 2-{(3-metil-4-(2-piridil-metoxi-etoxi)-piridin-2-il)-metil-tio}-lH-benzimidazol ((UH) képletü vegyület) előállítása Jeges hűtés közben 0,40 g (1,5 mmól) 2-(hidroxi-metil)-3-metil-4-(2-piridil-metoxi-etoxi)-piridin 10 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 0,71 g (6 mmól) tionil-kloridot, majd az így kapott elegyet 0 'C-on 2 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet telített vizs nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, majd 50-50 ml kloroformmal négyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. így 0,42 g mennyiségben nyers 2-(klór-metil)-3-metil-4-(2-piridil-metoxi-etoxi)-piridint kapunk félig kristályos anyag formájában. Nitrogén-atmoszférában ebből a nyers köztitermékből 0,40 g, 0,18 g 2-merkapto-lH-benzimidazol, 0,19 < g kálium-karbonát és 30 ml metil-etil-keton keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán elegyét használva. így 0,38 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként. fH NMR (CDCI3) 8: 2,26 (s, 3H), 3,80-4,04 (m, 2H), 4,10-4,28 (m, 2H), 4,35 (s, 2«), 4,70 (s, 2H), 6,70 (d, H), 6,94-7,20 (m, 7H), 8,25 (d, H), 8,45 (d, H). 14. példa 2{(3-metil-4-(2-piridil-metoxi-etoxi}-piridin-2-il)-metil-szulfmil}-lH-benzimidazol ((LÍV) képletü vegyület) előállítása Nitrogén-atmoszférában -60 'C-on 0,38 g 2-{(3- metil-4-(2-piridil-metoxi-etoxi)-piridin-2-il)-metiJ-tio }-lH-benzimidazol 20 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk, 0,16 g 3-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet félórán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez 0,16 g trietil-amint adunk, majd -10 'C-ra lehűtjük és hozzáadunk 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten félórán át keverjük, majd 50-50 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vákuumban szárítva a nyers terméket kapjuk, amelyet azután diklór-metán és dietil-éter elegyéből kristályosítunk. így 0,31 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok alakjában. *H NMR (CDCI3) 8: 2,17 (s, 3H), 3,83-4,06 (m, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
