198475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198475 B 2 2H), 4,06-4,34 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,64-4,84 (m, 2H), 6,70 (d, H), 7,04-7,80 (m, 7H), 8,27 (d, H), 8,55 (d, H). 10. referenciapélda 2,3-dimetil-4-(2-(2-pirrolidon)-etoxi)-piridin-N-oxid ((LV) képletü vegyidet) előállítása Szobahőmérsékleten összekeverünk 0,42 g nátrium-hidridet 30 ml N,N-dimetil-formamiddal, majd a kapott keveréket 0 *C-ra lehűtjük és hozzáadunk 0,74 g 2-pirrolidont. Az ekkor kapott keveréket 80 ‘C-on 1,5 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és hozzáadunk 1,17 g 4-(2-klór-etoxi)-2,3-dimetil-piridin-N-oxidot. Az így kapott reakcióelegyet 60-80 °C-on 5 órán át keverjük, majd lehűtjük és hozzáadunk 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. Az ekkor kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 430 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga kristályok alakjában. *H NMR (CDCI3) 5: 2,2 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,9-2,5 (m, 4H), 3,57 (t, J=7Hz, 2H), 3,73 (t, J=6Hz, 2H), 4,16 (t, J=6Hz, 2H), 6,65 (d, J=7Hz, 1H), 8,15 (d, J=7Hz, 1H). 11. referenciapélda 2-(klór-metil)-3-metil-4-(2-(2-pirrolidon )-etoxi)-piridin ((LVI) képletü vegyület) előállítása Szobahőmérsékleten összekeverünk 10 ml ecetsávanhidridet 0,65 g 2,3-dimetil-4-(2-(2-pirrolidon)-etoxi)-piridin-N-oxiddal, majd az így kapott keveréket 90 ‘C-on tartjuk 2 órán át. Ezután etanolt adunk hozzá, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,79 g mennnyiségben nyers 2-(acetoxi-metil)-3-metil-4-(2-(2-pirrolidin)-etoxi)-piridint kapunk. Ehhez a nyers köztitermékhez hozzáadunk 20 ml 1 N sósavoldatot, majd az így kapott keveréket 100 °C-on 2 órán át keverjük, lehűtjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 510 mg mennyiségben nyers 2-(hidroxi-metil)-3-metil-4-(2-(2-pirrolidon)-etoxi)-piridint kapunk okkersárga kristályok alakjában. 'H NMR (CDCI3) 5: 2,04 (s, 3H), 1,9-2,6 (m, 4H), 3,58 (t, J=7Hz, 2H), 3,73 (t, J=6Hz, 2H), 4,2 (t, J=6Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,7 (d, J=7Hz, 1H), 8,3 (d, J=7Hz, 1H). Ebből a nyers köztitermékből 500 mg-ot feloldunk 10 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz -20 ”C-on cseppenként hozzáadunk 1,19 g tionil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,57 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. *H NMR (CDCI3) 5: 2,25 (s, 3H), 1,8-2,5 (m, 4H), 3,54 (t, J=7Hz, 2H), 3,68 (t, J=6Hz, 2H), 4,1 (t, J=6Hz, 2H), 6,62 (d, J=6Hz, 1H), 8,22 (d, J=6Hz, 1H). 15. példa 2-{3-metil-4-(2-(2-pirrolidon)-etoxi)-piridin-2-il}-metil-tio-lH-benzimidazol ((LV1I) képletü vegyület) előállítása 0,55 g 2-(klór-metil)-3-metil-4-(2-(2-pirrolidon)etoxi)-piridin, 0,3 g 2-merkapto-lH-benzimidazol, 0,33 g kálium-karbonát keverékhez hozzáadunk 20 ml metil-etil-ketont, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Szűrés után a szűrletet bepároljuk, majd a kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 0,27 g mennyiségben halványsárga kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. *H NMR (CDCI3) 8: 2,26 (s, 3H), 1,8-2,5 (m, 4H), 3,57 (t, J=7Hz, 2H), 3,7 (t, J=6Hz, 2H), 4,13 (t, J=6Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,66 (d. J=6Hz, 1H), 7,0-7,55 (m, 4H), 8,25 (d, J=6Hz, 1H). 16. példa 5 -metoxi-2 - {3-metil-4-(2-(2-pirrolidon)-etoxi)-piridin-2-il}-metil-tio-lH-benzimidazol ((LVI1I) képletü vegyület) előállítása A cím szerinti vegyület a 15. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő. *H NMR (CDCI3) 8: 2,24 (s, 3H), 1,9-2,5 (m, 4H), 3,56 (t, J=7Hz, 2H), 3,72 (t, J=6Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,17 (t, J=6Hz, 2H), 4,4 (s, 2H), 6,6-7,5 (m, 4H), 8,35 (d, J=6Hz, 1H). 17. példa 2-{3-metil-4-(2-(2-pirrolidon)-etoxi)-piridin-2-il}~ metil-tio-5-(trifluor-metil)-lH-benzimidazol ((UX) képletü vegyület) előállítása A cím szerinti vegyület a 15. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő. *H NMR (CDCI3) 8: 2,28 (s, 3H), 1,9-2,55 (m, 4H). 3,57 (t, J=7Hz, 2H), 3,74 (t, J=6Hz, 2H), 4,2 (t, J=6Hz, 2H), 4,4 (s, 2H), 6,77 (d, J=6Hz, 1H), 7,27-7,85 (m, 3H), 8,38 (d, J=6Hz, 1H). 18. példa 2-(3-metil-4-(2-(2-pirrolidon)-etoxi)-piridin-2-il}— -metil-szulfinil-lH-benzimidazol ((LX) képletü vegyület) előállítása-60 'C-on 0,27 g 2-{3-metil-4-(2-(2-pirrolidon-etoxi)-piridin-2-il}-metil-tio-lH-benzimidazol 20 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,12 g 95 %-os 3-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet -50 °C és -40 "C közötti hőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcióelegyhez ezután hozzáadunk 0,09 g trietil-amint, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. Az így kapott elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott nyers terméket diklór-metán és dietil-éter elegyéből kristályosítva 0,18 g menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. ‘H NMR (CDQ3) 8: 2,18 (s, 3H), 1,9-2,5 (m, 4H), 3,53 (t, J=7Hz, 2H), 3,73 (t, J=6Hz, 2H), 4,16 (t, J=6Hz, 2H), 4,74 (ABq, J=14Hz, Dn=16Hz, 2H), 6,7 (d, J=6Hz, 1H), 7,2-7,7 (m, 4H), 8,25 (d, J=6Hz, 1H) 19. példa 5-metoxi-2-{3-metil-4-(2-(2-pirrolidon)-etoxi)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
