198474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bemzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU ; 98474 B 2 A találmány tárgya eljárás gyógyászatilag hatásos új benzimidazolszármazékok gyógyszerészetileg elfogadható sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek gátolják az exogén vagy endogén stimulált gyomorsavelválasztást, és így gyomorfekély megelőzésére és kezelésére használhatók. A találmány szerint előállított vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói alkalmasak emlősökben és emberekben gyomor-bélrendszeri gyulladásos betegségek, beleértve például gyomorhurutot, gyomorfekélyt és nyombélfekélyt, megelőzésére és kezelésére. A vegyületek használhatók továbbá más olyan gyomor-bélrendszeri rendellenességek megelőzésére és kezelésére, ahol gyomorsavelválasztást gátló hatás kívánatos, például gastrinomás betegeknél, akut felső gyomor-bélrendszeri vérzéses betegeknél, krónikus és túlzott etapolfogyasztó előzményekkel rendelkező betegeknél. A találmány tárgyához tartozik továbbá hatóanyagként legalább egy találmány szerinti vegyületet vagy ennelrgyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó készítmények előállítása. A gyomorsavelválasztás gátlására alkalmas benzimidazolszármazékokat az 1 500 043 és 1 525 958 számú nagy-britaniai szabadalmi leírásokban, a 4 182 766 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a 0 005 129 számú európai szabadalmi leírásban és a 890 024 számú belgiumi szabadalmi leírásban közölnek. Speciális gyomor-bélrendszeri gyulladásos betegségek kezelésére és megelőzésére való felhasználásra javasolt benzimidazol-származékokat a 0 045 200 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben közölnek. Megállapítottuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek — amelyek képletében R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; R3 adott esetben egy karboxicsoporttal vagy egy di (1-4 szénatomos alkil) -aminocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben két hidroxilcsoporttal helyettesített 1- 6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben egy karboxicsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy fenil- (1-4 szénatomos alkoxi) -karbonil(1-4 szénatomos alkil)-amincsoport; R4 és R6 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport; R5 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és R7 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a fenntartással, hogy R5 jelentése hidrogénatom, ha R3 jelentése adott esetben egy szabad karboxicsoporttal helyettesített alkilcsoport vagy fenilcsoport és bázisokkal alkotott, fiziológiásán elviselhető sóik emlősökben és emberben gyomorsavelválasztást gátló hatásúak. A találmány szerinti vegyületek a kénatomon egy aszimmetriás centrummal rendelkeznek, azaz ezek a vegyületek két optikai izomerként (enantiomerek) léteznek, vagy ha még egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, akkor a vegyületeknek két vagy több diasztereomer alakjuk van, melyek mindegyike két enantiomer formában létezik. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében (a) R1 és R~ mindkettő 1-4 szénatomos alkilcsoportot 5 jelent; (b) R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, különösen metilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy karboxilcsoporttal van szubsztituálva, és utóbbi esetben előnyösen 10 só formájában van; í-6 szénatomos dihidroxi-alkoxicsoport; az alkilrészben 1-3 szénatomot tartalmazó dialdil-aminocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) R3 jelentése karboxilcsoporttal szubsztituált fenil-15 csoport, előnyösen 4-karboxi-fenilcsoport; (d) R3 jelentése az alkilrészben 1-3 szénatomos dialkilaminocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport^ (e) Rj és R“ hidrogénatomokat jelentenek; 20 (f) R" jelentése hidrogénatom és R1 jelentése metpxicsoport, vagy R1 jelentése hidrogénatom és R" jelentése metoxicsoport; (h) R3 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport; (i) R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, külö-25 nősen hidrogénatom; (j) a benzimidazol-magon 1-helyzetben a következő előnyös szubsztituensek vannak: l-(etoxi-karboniloxi) -etil-, (etoxi-karboniloxi)-metil-, (neopentiloxi-kaboniloxi)-metil-, [(2,3 -dihidroxi- 30 propoxi)-karboniloxi]-metil-, [(nátrium-4-karboxilátobutoxi) -karboniloxij-metil-, (nátrium-4-karboxilátobenzoiloxi)-metil-, [(dietil-amino)-acetoxi]-metil-, [3- (dimetil-amino)-propioniloxi]-metil-, [4-(dimetil-amino)-butiriloxi]-metil- csoport; 35 (k) az (a), (e), (f), (i) képleteknek megfelelő előnyös benzimidazol-szerkezeti részletet tartalmaznak. (1) Előnyös piridilcsoport szerkezeti részletek a következők: 3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil-, 3,5-dimetil- 2-piridil-csoport. 40 (m) Előnyös (piridil-metánszulfinil) -benzimidazolcsoport szerkezeti részletek a következők: 2-[(3,5 -dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metánszulfinil]-l-benzi midazolil-, 2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metánszulfinil]-5-metoxi-l-benzimidazolil-, 2-[(3,5- 45 dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metánszulfinil]-6-met oxi-1-benzimidazolil-csoportok. (n) Az R4 és R6 csoportok előnyös jelentése metil- és etilcsoport. A szubsztituensek meghatározásánál szereplő alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos al- 50 kilcsoport, például metil-,etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoport. A szubsztituensek meghatározásánál szereplő alkoxicsoport előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy 55 izopropoxicsoport. Ha R3 dialkil-amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoporot jelent, akkor előnyösek az olyan csoportok, amelyekben az aminocsoporton levő alkil-szubsztituensek 1-3 szénatomot tartalmaznak. A dialkil-amino- 60 szubsztituens előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó alcsoporthoz kapcsolódik. A 8., 13. és 14. példákban megadott vegyületek a találmány szerinti előnyös vegyületek, amelyekben a karboxicsoport valamilyen só formájában lehet. A 65 13. és 14. példákban megadott vegyületek különösen 2
