198474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bemzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198474 B-) előnyösek. A karboxilcsoport lehet valamilyen só formájában. Az (I) általános képletű vegyületek metabolizálódhatnak, mielőtt kifejtik hatásukat. Ilyen lebomlás fordulhat elő a benzimidazol-mag 1-helyzetében lévő -szubsztituensénél. Úgy véljük, hogy minden (I) általános képletű vegyület, az élő szervezetbe való beadás után gyomorsavelválasztást gátló hatását más reaktív anyagokká való metabolikus vagy tiszta kémiai átalakítás után fejti ki. Az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy: a) Egy (II) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R1, R-, R4, R5 és R6 jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos; és M jelentése vagy valamilyen fémkation, például nátrium, kálium vagy lítium, vagy valamilyen kvaterner ammóniumion, például tetrabutil-ammóniumion- reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében RJ és R' jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos; és Y jelentése halogénatom, például klóratom, brómatom vagy jódatom, vagy valamilyen funkcionálisan ekvivalens csoport. A (II) általános képletű vegyületnek a (III) általános képletű vegyülettel való reagáltatását alkalmasan védőgáz alatt víz kizárásával végezzük. Alkalmas oldószerek szénhidrogének, például toluol és ben//'!, valamint halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán és kloroform. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját szobahőmérséklet és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közötti hőfoktartományban hatjuk végre. b) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetében, amelyek képletében R7 jelentése hidrogénatom, egy (IV) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R1, R2, R4, R5 és R6 jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos - reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyülettel - amely képletben R jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos - vagy annak valamilyen aktivált származékával. A (IV) általános képletű vegyületnek az (V) általános képletű vegyülettel való reagáltatását alkalmasan vagy közvetlenül vagy diciklohexil-karbodiimid és kívánt esetben még N,N-dimetil-amino-piridin (DMAP) jelenlétében végezzük, vagy az (V) általános képletű vegyület valamilyen aktivált formájával, például valamilyen savhalogeniddel valamilyen vegyes anhidriddel vagy valamilyen karbonáttal. Alkalmas oldószerek szénhidrogének, például toluol és benzol, vagy halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán és kloroform, vagy poláros oldószerek, például aceton, dimetil-formamid (DMF), tetrahidrofurán (THF) és piridin. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját -15 *C és a reakcióelegy forráspontja közé eső hőmérsékleti tartományba eső hőmérsékleten hajtjuk végre. Az eljárás körülményeitől és a kiindulási anyagoktól függően az (I) általános képletű végtermékeket szabad bázisként - ha karboxicsoportot tartalmaznak- szabad savként vagy bázissal alkotott sóként kapjuk. Sóképzésre például alkálifémek, alkáliföldfémek és szerves aminok alkalmasak. A racemátok ismert módszerekkel választhatók szét, például valamilyen optikailag aktív oldószerből végzett átkristályositással, mikroorganizmusok segítségével. olyan optikailag aktív savakkal végzett reakciókkal, amelyek olyan diasztereomer sókat képeznek, melyek szétválaszthatok (például a diasztereomerek eltérő oldékonyságán alapuló szétválasztással), valamilyen szubsztituensben levő nitrogénatom vagy oxigénatom valamilyen optikailag aktív aktivált karbonsavval (például savkloriddal) történő acilezésével, majd ezt követő kromatográfiás elválasztással és dezacilezéssel. Sóképzéshez alkalmas optikailag aktív savak az L- és D- borkősav, -di-O-tolil-borkősav, -almasav, -mandulasav, -kámforszulfonsav vagy -kinasav, és icilezéshez O-metil-mandulasav.Előnyösen a két antipód közül az aktívabb részt izoláljuk. Diasztereomer keverékek (racém elegyek) esetében ezek kromatográfia vagy frakcionált kristályosítás segítségével választhatók szét sztereoizomer (diasztereomer) tiszta racemátokra. Az a) és b) előállítási módszereknél használt kiindulási anyagok egyes esetekben új vegyületek. Ezek az új kiindulási anyagok azonban önmagukban ismert eljárások szerint előállíthatok. A (ül), és (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagok ismert módszerekkel előállíthatok. így a (III) általános képletű kiindulási anyagok valamilyen R3 COC1 általános képletű savkloridból állíthatók elő egy oxocsoportot tartalmazó R7 CHO általános képletű vegyületből cink (II) -klorid jelenlétében, ahogy a továbbiakban leírjuk. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok az alább az „Intermedierek előállítása” címszó alatt megadott példák szerint állíthatók elő. Klinikai felhasználás céljára a találmány szerinti vegyületeket szájon át, végbélen át, parenteralis vagy más úton való beadásra szolgáló gyógyszerkészítményekké formázzák. A gyógyszerkészítmény valamilyen találmány szerinti vegyületet tartalmaz valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinálva. A hordozó lehet valamilyen szilárd, félszilárd vagy folyékony hígító vagy valamilyen kapszula. Ezek a gyógyszerkészítmények szintén a jelen találmány tárgyát képezik. A hatóanyag mennyisége általában a készítmény 0,1 - 95 tömeg %-a közötti, parenteralis használatra szolgáló készítményekben 0,2- 20 tömeg % közötti, míg szájon át való beadásra szolgáló készítményekben 1 és 50 tömeg % közötti. Valamely jelen találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények szájon át való beadásra szolgáló dózisegységek formájában váló előállításakor a kiválasztott vegyületet valamilyen szilárd, porított hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, amilopektinnel, cellulózszármazékokkal, zselatinnal vagy más alkalmas hordozóval valamint síkosítószerekkel, például magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, nátriumszteri-fumaráttal és polietilénglikol viaszokkal keverjük. A keveréket utána granulákká alakítjuk vagy tabléttákká préseljük. A szulfoxidokat tartalmazó granulákat és tablettákat valamilyen bélben oldódó be5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
