198471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolinkarbonsav származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198471 B 2 propil-amino-akrilsav-etil-észter 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 0,23 g nátriumfluoridot adunk. Az elegyet 97-108 "C-on 7,5 órán át keverjük, majd 50 ml jeges vízbe öntjük és a kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és diklőr-metán és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. 1,05 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen, prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 163,5-168 °C. 36. referenciapélda 8-Bróm-l -ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-ox 0- kinoün-3-karbonsav előállítása 1,0 g 8-bróm-l-cikIopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter, 4 ml ecetsav, 3 mí víz és 0,5 ml tömény kénsav elegy ét 90-100 °C-os olajfürdőn, keverés közben egy órán át melegítjük, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, végül 20 ml jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. 0,82 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 224-225,5 ”C. 5. példa 8-Bróm-l -éiklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(3-meti 1- amino-metil-l-pirrolidinil)-4-oxo-kinolin-3-karbons av előállítása 200 mg 8-bróm-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 90 mg 3-metil-aminometil-pirrolidin és 100 mg l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én elegyét 3 ml acetonitrilben keverés közben 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük és kloroform, metanol és ammónia elegyéből átkristályosítjuk. 160 mg cím szerinti terméket kapunk, halványsárga kristályok formájában, olvadáspontja 242,5-246 °C (bomlás közben). Elemanalízis eredmények a Ci9H2iBrFN3C>3 összegképlet alapján: számított: C = 52,07 %, H = 4,83 %, N = 9,59 %; talált: C = 52,28 %, H = 4,85 %, N = 9,61 %. 6. példa 8-Bróm-l -ciklopropil-7- (3-etil-amino-metil-1 -pirrolidinil)-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbon sav előállítása 280 mg 8-bróm-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 90 mg 3-etil-amino-metil-pirrolidin és 90 mg l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én elegyét 3 ml acetonitrilben keverés közben 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük és kloroform, metanol és ammónia elegyéből átkristályosítjuk. 150 mg cím szerinti terméket kapunk, színtelen, prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 258-260 °C (bomlás közben). Elemanalízis eredmények a C2oH23BrFN3C>3 összegképlet alapján: számított: C = 53,11 %, H = 5,12 %, N = 9,29 %; talált: C = 53,54 %, H = 5,11 %, N = 9,43 %. 7. példa 8-Klór-l-ciklopropil-7-(3-etil-amino-metil-1 -pírról idinil)-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav -etil-észter előállítása 500 ing 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter, 5 ml acetonitril, 296 mg 3-etil-amino-metil-pirrolidin és 233 mg l,8-diaza-biciklo[5.4.0]-undec-7-én elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd koncentráljuk. A maradékhoz 20 ml jeges vizet adunk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. 800 mg cím szerinti terméket kapunk, barna olaj formájában. IR-spektrum (cm"‘): 3010, 1720, 1610, 1450, 1315; NMR-spektrum (CDCI3) 5: 0,9-1,3 [4H, m, (a)], 1,12 (3H, t, -NCH2CH3), l, 39 (3H, t, -OCH2CH3), 1,5-1,9 [1H, m, (c)], 2,0-2,2 [1H, m, (d)], 2,2-2,55 [1H, m, (e)], 2,68 [4H, m, (f)3. 3,3-3,7 [4H, m, (g)], 4,17 [1H, m, (b)], 4,37 (2H, q, CH2CH3), 7,93 (1H, d, J=13,6 Hz, 5-H), 8,60 (1H, s, 2-H). 8. példa 8-Klór-l-ciklopropil-7-(3-etil-amino-metil-l-pirrol idinil)-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása 800 mg 8-klór-l-ciklopropil-7-(3-etil-amino-metil-l-pirrolidinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar bonsav-etil-észter és 8 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 80 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 4:1 térfogatarányú elegyével végezzük. Sárga, kristályos port kapunk, melyet acetonitrilben szuszpendálunk, majd szűrünk és kloroform és metanol elegyéből átkristályosítunk. 130 mg cím szerinti terméket kapunk, sárga, prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 248-251 'C (bomlás közben). Elemanalízis eredmények a C20H23CIFN3O3. I/4H2O összegképlet alapján: számított: C = 58,25 %, H = 5,74 %, N = 10,19 %; talált: C = 58,46 %, H = 5,65 %, N = 10,26 %. 9. példa 8-Klór-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(3-dime til-amino-metil-l-pirrolidinil)-4-oxo-kinolin-3-karbon sav előállítása 500 mg 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 330 mg 3-dimetil-amino-metil-pirrolidin, 250 mg l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én és 5 ml acetonitril elegyét egy órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és koncentráljuk. A maradékhoz metanolt adunk, és az elegyből a kristályos terméket szűréssel elválasztjuk, majd kloroform-metanol elegyből átkristályosítjuk. 430 mg cím szerinti terméket kapunk, sárga, prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 175— 176 C\ Elemanalízis eredmények a C20H23CIFN3O3 összegképlet alapján: számított: C = 58,90, H = 5,68 %, N = 10,30 %; talált: C = 59,02 %, H = 5,70 %, N = 10,19 %. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
