198471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolinkarbonsav származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198471 B 2 27. referenciapélda 3-Bróm-2,4-diklór-5-flitor-benzonitril előállítása 141,6 g 3-bróm-2,4-diklór-5-fluor-anilin 900 ml tömény sósavoldattal készült szuszpenziójához intenzív keverés közben, - 2-0 "C-on, 40 perc alatt 56,6 g nátrium-nitrit 120 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 180 g nátrium-tetrafluor-borátot tartalmazó 700 ml jeges vízbe öntjük, 20 percen át intenzíven keverjük, majd 15 percen át jeges fürdőn állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és hideg vízzel mossuk. A kapott nyers tetra-fluor-borát nedves tömege 270,8 g. A borátot részletekben,45 perc alatt, 9-10 'C-on 98 g réz (I)-cianid, 142,4 g kálium-cianid, és 29 g nátrium-karbonát 800 ml vízzel készült, intenzíven kevert oldatához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át tovább keveijük, majd a szuszpenzióhoz 700 ml benzolt és 71 g kálium-cianidot adunk, majd az elegyet 30 percen át keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és kétszer 300 ml benzollal mossuk. A szűrletetet és a mosófolyadékokat egyesítjük és ötször mossuk telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. A kapott maradékot etanolból átkristályosítva 75,5 g cím szerinti terméket kapunk, vörösesbarna, prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 110,5-112,5 "C. 28. referenciapélda 3-Bróm-2,4 ß-trißuor-benzonitril előállítása 123 g kálium-fluorid 400 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához keverés közben, 133 °C-on 68,4 g 3-bróm-2,4-diklór-5-fluor-benzonitrilt adunk, és az elegyet 130 "C-on 5 óra 20 percen át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 1 liter jeges vízbe öntjük és benzollal extraháljuk. A szerves fázis telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és desztilláljuk. 15,7 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában, forráspontja 82,5 "C (1677 Pa nyomáson), illetve 80,0 "C (129 Pa nyomáson). 29. referenciapélda 3 -Bróm-2,4 f -trifluor-benzoesav előállítása 13,9 g 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzonitril 8 ml tömény kénsavval készült elegyét 20 percen át 100 "C-os olajfürdőn melegítjük, majd 350 ml jeges vízbe öntjük. A kapott csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A diklór-metános fázis telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott maradékot a fent kapott csapadékkal együtt szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást diklór-metánból és 10:1 arányú diklór-metán-metanol elegyből kialakított gradienssel végezzük. 8,7 g 3- bróm-2,4,5-trifluor-benzamidot kapunk. 8,7 g 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzamid és 50 ml 18 n kénsavoldat elegyét 100 "C-on 4 órán át keverjük, majd az elegyet 200 ml jeges vízbe öntjük. A kapott csapadékot leszűrjük és diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. 6,9 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 125-127 "C. 30. referenciapélda 3-Bróm-2,4f-trifluor-benzoil-klorid előállítása 2.5 g 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoesav 10 ml tionil-kloriddal készült oldatát 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd koncentráljuk. A kapott maradékot Widmer frakcionáló oszlopon desztillálva tisztítjuk. 2,3 g cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 98-102 "C (2322 Pa nyomáson). 31. referenciapélda 3-Bróm-2,4f-trifluor-benzoil-malonsav-dietil-észt er előállítása 1.5 ml vízmentes etanolhoz 0,22 g magnéziumforgácsot és 0,1 ml szén-tetrakloridot adunk. A szuszpenzióhoz keverés közben, 50-60 "C-on, 25 perc alatt 1,4 g malonsav-dietil-észter és 2 ml etanol 6 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 40 percen át keveijük, majd lehűtjük. Az oldathoz -8 - 4,5 C°-on 28 perc alatt 2,27 g 3-bróm-2,4,5- trifluor-benzoil-klorid 3 ml vízmentes toluollal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd jéghideg, híg kénsavoldattal elegyítjük. A kapott szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist négyszer 6 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. 3,25 g cím szerinti terméket kapunk, halványsárga olaj formájában. 32 referenciapélda 3-Bróm-2,4f-trifluor-benzoil-ecetsav-etil-észter előállítása 3,25 g 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoil-malomsav-dietil-észter 4 ml vízzel készült emulziójához 4 mg p-toluolszulfonsavat adunk, és 3 órán át intenzív keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd négyszer 8 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázis telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot diklórmetán és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. 1,51 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 85- 88 "C. 33. referenciapélda 2-(3-Bróm-2,4£-trifluor-benzoil)-3-etoxi-akrilsavetil-észter előállítása 1.5 g 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoil-ecetsav-etil-észter, 1,0 g ortohangyasav-etil-észter és 1,2 g ecetsavanhidrid elegyét 130 "C-on 4,5 órán át keverjük, majd az elegyet koncentráljuk. 1,75 g cím szerinti terméket kapunk, sárga olaj formájában. 34. referenciapélda 2-'3-Bróm-2,4 5-trißuor-benzoil)-3-ciklopropil-am ino-akrilsav-etil-észter előállítása 1,75 g 2-(3-bróm,-2,4,5-trifluor-benzoil)-3-etoxiakrilsav-etil-észter 5 ml vízmentes etanollal készült oldatához jeges hűtés közben, 30 perc alatt 0,32 g ciklopropil-amin 2 ml vízmentes etanollal készült oldatát adjuk. Az elegyet 5-20 "C-on, 2,5 órán át keveijük, majd koncentráljuk. A maradékot petroléterből átkristályosítva 1,36 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 74-76 "C. 35. referenciapélda 8-Bróm-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-ox o-kinoIin-3-karbonsav-etil-észter előállítása 1,35 g 2-(3-bróm,-2,4,5-trifluor-benzoil)-3-ciklo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
