198471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolinkarbonsav származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198471 B 2 öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük és vízzel, majd éterrel mossuk. 0,17 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 194—195 "C. Elemanalízis eredmények a C13H8CIF2NO3 öszszegképlet alapján: számított: C = 52,11 %, H = 2,69 %, N = 4,67 %; talált: C = 52,00 %, H = 2,53 %, N = 4,64 %. 2. példa 1-Ciklopropil-l A-dihidro-J-lS-etil-amino-metil-lpirmlidinilí-ó-fluor-S-klór-d-oxo-kinolinS-karbonsav előállítása 0,4 g 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro- 4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 0,19 g 3-etil-amino-metilpirrolidin, és 0,2 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én elegyét 4 ml acetonitrilben 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszűrjük és kloroform és metanol elegyéból átkristályosítjuk. 0,39 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen, prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 250-252 “C (bomlás közben). Elemanalízis eredmények a C20H23CIFN3O3.1 /2H2O összegképlet alapján: számított: C = 57,62 %, H = 5,80 %, N = 10,08 %; talált: C = 57,48 %, H = 5,52 %, N = 10,07 %. 3. példa 1 -Ciklopropil-1 ,4-dihidro-7-(3-amino-metil-I-pirr olidinil)-6-fluor-8-klór-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hid rogén-klorid előállítása 0,35 g S-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 0,13 g 3-amino-metil-pirroiidin és 0,19 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én elegyét 4 ml acetonitrilben 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és kloroform, metanol és n-hexán elegyéból átkristályosítjuk. A kristályos terméket szilíkagélen oszlopkromatográfiás eljárással tovább tisztítjuk, az eluálást kloroform, metanol és tömény, vizes ammóniaoldat 20:6:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 188 mg cím szerinti terméket kapunk, szabad bázis formájában. Az anyagot metanol és tömény sósavoldat elegyében oldjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etanol és acetonitril elegyéból, majd etanolból átkristályosítjuk. 14 mg cím szerinti terméket kapunk, halványsárga, prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 238-247 *C (bomlás közben). Elemanalízis eredmények a C18H19CIFN3O3.HCI összegképlet alapján: számított: C = 51,94 %, H = 4,84 %, N = 10,09 %; talált: C = 51,63 %, H = 5,01 %, N = 9,85 %. 4. példa 7-(3-Amino-metil-I-pirrolidinil)-8-bróm-l-ciklopr opil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása 200 mg 8-brőm-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 60 mg 3-amino-metilpirrolidin és 90 mg diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-én elegyét 3 ml acetonitrilben egy órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd további 4 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A kivált kristályokat leszűrjük és diklór-metánból átkristályosítjuk. 40 mg cím szerinti terméket kapunk, halványsárga prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 222-230 'C (bomlás közben). Elemanalízis eredmények a CisHi9BrFN03.H20 összegképlet alapján: számított: C = 48,80 %, H =4,79 %, N = 9,50 %; talált: C = 48,80 %, H = 4,74 %, N = 9,45 %. A fenti példában használt kiindulási anyag szintén új vegyület, amelyet a következő eljárás szerint állítunk elő. 24. referenciapélda 2- Bróm-3-klór-4-fluor-6-nitro-anilin előállítása 200,3 g 3-klór-4-fluor-6-nitro-anilin 1,5 1 ecetsavval készült oldatához keverés közben, 50 ’C-on 80 perc alatt 339 g brómot adunk, majd az elegyet 2 órán át tovább keverjük. A reakcióeíegyet 3 1 jeges v'zbe öntjük, a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és 300 ml tömény sósavoldat és 1,2 1 etanol elegyéhez adjuk. Az elegyet 8,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 235,6 g cím szerinti terméket kapunk, sárga, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 146-147 ’C. 25. referenciapélda 3- Bróm-2,4-diklór-5-fluor-l-nitro-benzol előállítása 147 g vízmentes réz(II)-klorid és 235,6 g 2-bróm-3-klór-4-fluor-6-nitro-anilin 1,5 1 vízmentes acetonitr.llel készült elegyéhez 60 °C-on 70 perc alatt 135,2 g terc-butil-nitritet adunk. A reakcióeíegyet 1,5 1 jégbehűtött, híg sósavoldatba öntjük és benzollal extraháljuk. A szerves extraktumot jégbehűtött, híg sósavoldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott maradékot desztillilással tisztítjuk. 218,8 g cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 78—117 'C, 258 Pa nyomáson. Az olajat metanolból kristályosítva sárga, prizmás kristályokat kapunk, olvadáspontja 65,5-67,5 *C. 26. referenciapélda 3-Brőm-2,4-diklór-5-fluor-anilin előállítása 13,54 g vaspor 140 ml vízzel készült szuszpenziójához intenzív keverés közben, 50-60 ’C-on lassan 18 ml tömény sósavoldatot adunk. Az elegyhez 350 ml etanolt keverünk, majd a szuszpenzióhoz részletekben, 52-76 ’C-on, egy óra alatt 218,8 g 3-bróm-2,4-diklór-5-fluor-l-nitro-benzolt adunk. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 75 percen át keveijük, majd 500 ml benzol hozzáadása után a fonó reakcióeíegyet leszűijük, és az oldahatatlan anyagot 100 ml forró etanollal, majd 200 ml benzollal mossuk. A szűrletetet és a mosófolyadékot egyesítjük. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott maradékot etanol-víz elegyből átkristályosítva 141,6 g cím szerinti terméket kapunk, halványbarna, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 126— 129,5 *C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
