198471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolinkarbonsav származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198471 B 2 15. referenciapélda 3-Klór-2,4,5-trifluor-benzamid előállítása 11,9 g 3-klór-2,4,5-trifluor-benzonitril 150 ml 30 %-os ecetsavas hidrogén-bromiddal készült oldatát 80 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 350 ml jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 1 n kálium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen kromatografélva tisztítjuk, az eluálást n-hexán és etil-acetát elegyével végezzük. 3,97 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 110-113,5 ’C. 16. referenciapélda 3-Klór-2,4,5-trífluor-benzonsav előállítása 3,97 g 3-klór-2,4,5-trifluor-benzamid és 20 ml 18 n kénsav elegyét 125-135 "C-on 9 órán át keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot leszüljük. Az anyalugot éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szántjuk, koncentráljuk és a maradékot a fenti csapadékhoz adjuk. Az így nyert anyagot 150 ml diklór-metánban oldjuk, celite rétegen átszűrjük, és a szürletet koncentráljuk. 2,38 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 115-116,5 *C. Elemanalízis eredmények a C7H2CLF3O2 összegképlet alapján: számított: C * 39,93 %, H = 0,96 %; talált: C = 40,18 %, H =0,80 %. 17. referenciapélda 3-Klór-2,4$-trifluor-benzoil-klorid előállítása 2,38 g 3-klór-2,4,5-trifluor-benzoesav 10 ml tionil-kloriddal készült oldatát 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd koncentráljuk. A kapott maradékot nitrogénatmoszférában desztillálva tisztítjuk. 1,99 g cím szerinti termékei kapunk, forráspontja 88 C' (2451 Pa nyomáson). 18. referenciapélda 3-Klór-2,4,5-trifluor-benzoil-malonsav-dietil-észter előállítása 1.5 ml vízmentes etanolhoz 0,22 g magnéziumforgácsot és 0,1 ml szén-tetrakloridot adunk. A szuszpenzióhoz keverés közben, 47-60 °C-on, 28 perc alatt 1,4 g malonsav-dietil-észter és 2 ml vízmentes etanol 6 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 80 percen át keverjük, majd aceton-száraz jég fürdőn lehűtjük. Az oldathoz -12 —8 *C-on 1,99 g 3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-klorid 2 ml vízmentes toluollal készült oldatát csepegtetjük, 13 perc alatt. Az elegyet -10 - -5 "C-on 2 órán át keverjük, szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd 0,4 ml tömény kénsavat tartalmazó 6 ml jeges vízzel összekeverjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. 3,05 g cím szerinti terméket kapunk, halványsárga olaj formájában. 19. referenciapélda 3-Klór-2,4,5-trifluor-benzoil-ecetsav-etil-észter előállítása 3.05 g 3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-malonsav-dietilészter 4 ml vízzel készült emulziójához 4 mg p-toluol-szulfonsavat adunk, és az elegyet intenzív keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot n-hexán és éter elegyéből átkristályosítjuk. 1,22 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 80- 83 "C. Elemanalízis eredmények a C11H8CIF3O3 összegképlet alapján: számított: C = 47,08 %, H = 2,87 %; talált: C = 46,96 %, H = 2,77 %. 20. referenciapélda 2-(3-Klór-2,4J>-triflaor-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-et il-észter előállítása 1,22 g 3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-ecetsav-etil-észter, 0,97 g ortohangyasav-etil-észter és 1,12 g ecetsav-anhidrid elegyét 118-143 °C-on 3 órán át keverjük, majd koncentráljuk. 1,4 g cím szerinti terméket kapunk, sárga olaj formájában. 21. referenciapélda 2-(3-Klór-2,4J5-trifli(or-benzoi!)-3-ciklopropil-ami no-akrilsav-etil-észter előállítása 1,4 g 2-(3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etil-észter 3 ml vízmentes etanollal készült oldatához 5-10 ‘C-on, 15 perc alatt hozzáadjuk 0,26 g ciklopropil-amin 2 ml vízmentes etanollal készült oldatát. Az elegyet 5 "C-on 1,5 órán át állni hagyjuk, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük. A szűrletet koncentráljuk, a maradékot a fenti csapadékkal egyesítjük és petroléterből átkristályosítjuk. 1,09 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 84-85,5 'C. Elemanalízis eredmények a C15H13CIF3NO3 összegképlet alapján: számított: C = 51,81 %, H = 3,77 %, N = 4,03 %; talált: C = 51,76 %, H = 3,74 %, N = 4,03 %. 22. referenciapélda 8-Klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav-etil-észter előállítása 1,09 g 2-(3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilsav-etil-észter 5 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához 0,21 g nátrium-fluoridot adunk. Az elegyet 130-156 "C-on 3,5 órán át keverjük, majd 50 ml jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,96 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 158-159 'C. Elemanalízis eredmények a C15H12CIF2NO3 összegképlet alapján: számított: C = 54,98 %, H = 3,69 %, N = 4,27 %; talált: C = 54,96 %, H = 3,57 %, N = 4,25 %. 23. referenciapélda 8Klór-l-ciklopropil-6,7 -difluor-1,4-dihidro-4-oxokinoiin-3-karbonsav előállítása 0,24 g 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter, 2 ml ecetsav, 1,5 ml víz és 0,25 ml tömény kénsav elegyét 1 órán át vissz afolyató hűtő alatt forraljuk, majd jeges vízbe 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
