198471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolinkarbonsav származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198471 B 2 Elemanalízis eredmények a C11H9QF2N2O3 összegképlet alapján: számított: C = 45,46 %, H = 3,12 %, N = 9,64 %; talált: C = 45,56 %, H = 3,00 %, N = 9,69 %. 9. referenciapélda N-(2-K!ór-3,4-difluor-fenil)-N-cikIopropil-acetamid előállítása 2,7 g N-(2-klór-3,4-difluor-6-nitro-fenil)-N-ciklopropil-acetamid és 0,5 g 10 % fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor elegyét 50 ml etanolban 2-3 'C-on, jeges fürdőn való hűtés mellett, atmoszférikus nyomáson, 40 percen át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szürletet koncentráljuk. A kapott kristályos maradékot szobahőmérsékleten, vákuumban 10 órán át szárítjuk. Az anyagot 15 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk, és az oldatot 1,72 g tero-butil-nitrit 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk, 13 perc alatt. 50-52 *C-on. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, híg sósavoldattal, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást n-hexán és etil-acetát elegyével végezzük. A kapott anyagot petroléterből átkristályosítjuk. 0,44 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 60,5-61,5 °C. Elemanalízis eredmények a C11H10GF2NO öszszegképlet alapján: számított: C = 53,78 %, H = 4,10 %, N = 5,70 % kapott: C = 53,87 %, H = 4,02 %, N = 5,78 %. 10. referenciapélda N-Ciklopropil-2-klór-3,4-difluor-aniUn előállítása 0,44 g-(2-klór-3,4-difluor-fenil)-N-ciklopropil-acetamid 7 ml 20 %-os híg sósavoldattal készült oldatát 80-100 ’C-on 6 órán át keverjük, majd lehűtjük. A reakcióelegyet jeges vízbe Öntjük, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglugosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázis vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szántjuk és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást petroléterrel végezzük. 100 mg cím szerinti terméket kapunk, narancssárga olaj formájában. 11. referenciapélda 8-Klór-l -ciklopropil-6,7-difluor-l ,4-dihidro-4-oxo -kinolin-3-karbonsav-etil-észter előállítása 100 mg N-cikIopropil-2-klőr-3,4-difluor-anilin és 100 mg etoxí-metilén-malonsav-dietil-észter elegyét 10,5 órán át 100-135 ’C-on keverjük, miközben a képződő etanolt nitrogéngáz befuvatással eltávolítjuk, majd az elegyet lehűtjük. 1 g polifoszforsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet 3 órán át 125-135 *C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd jeges vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vizes kálium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást éterrel végezzük. 11 mg cím szerinti terméket kapunk, színtelen, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 160-162,5 ’C. NMR-spektrum (CDCI3) 8: 1.0- 1,5 [4H, m (a)], 1,40 (3H, t, J=7,0 Hz, -CH3), 4.1- 4,4 [1H, m, (b)], 4,38 (2H, g, H=7 Hz,-CH2-CH3), 8,22(1 H, dd, J=8,8 és 9,7 Hz, 5-H), 8,66 (1H, s, 2- H). 12. referenciapélda 23,4-Triklór-5-fluor-anilin előállítása 54.6 g vasport 60 ml vízben szuszpendálunk és intenzív keverés közben, 50-60 *C-on, lassan 6,7 ml tömény sósavoldatot adunk hozzá. Hozzákeverünk 150 ml etanolt, majd a szuszpenzióhoz 50-60 ’C-on, 1 óra alatt több részletben 75,1 g 2,3,4-triklór-5-fluor-l-nitro-benzolt adunk. Az elegyet 80 ’C-on órán át keverjük, melegen szűrjük és a szilárd anyagot 100 ml forró etanollal, és 300 ml benzollal mossuk. A szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük és jeges vízbe öntjük. A szerves fázis elválasztjuk és 200 ml benzollal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot n-hexánból átkristályosítjuk. 58,6 g cím szerinti terméket kapunk, halványbama, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 118-120 *C. 13. referenciapélda 23,4~Triklór-5-fluor-ben:onitril előállítása 43,8 g 2,3,4-triklór-5-fluor-anilin 300 ml tömény sósavval készült szuszpenziójához -2-0 *C-on, 20 perc alatt 21,1 g nátrium-nitridet adunk 50 ml vízben, intenzív keverés közben. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 300 ml, 67,2 g nátrium-tetrafluorbortátot tartalmazó jeges vízbe öntjük, alaposan összekeverjük, majd 30 percen át jeges fürdőn állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, jéghideg vízzel, majd éterrel mossuk. Az így kapott halványsárga csapadékot részletekben, 30 perc alatt, szobahőmérsékleten 36,5 g réz (I)-cianid, 53,0 g kálium-cianid és 11,1 g nátrium-karbonát 300 ml vízzel készült, intenzíven kevert oldatához adjuk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 300 ml benzolt adunk hozzá és az elegyet 15 percen át keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, és 150 ml benzollal mossuk. A szürletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, 20 %-os vizes kálium-cianid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott maradékot n-hexánból átkristályosítjuk. 27 g cím szerinti terméket kapunk, halványbama, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 97-99 *C. 14. referenciapélda 3- KIór-2,4,5-trifIuor-benzonitril előállítása 31.7 g kálium-fluoríd 100 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához keverés közben, 130 *C-on 15 g 2,3,4-triklór-5-fluor-benzonitrilt adunk, majd az elegyet 1,5 órán át 140 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük és dildórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. 11.9 g cím szerinti terméket kapunk, halványbama olaj formájában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
