198471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolinkarbonsav származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198471 B 2 terméket - leszűrjük. 0,5 g anyagot kapunk, melyet tömény sósav és metanol elegyében oldunk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot etanolból átkristályosítjuk. 0,3 g cím szerinti terméket kapunk, halványsárga prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 206-210 "C (bomlás közben). Elemanalízis eredmények a C19H21CIFN3O3.HCI.I/3H2O összegképlet alapján: számított: C = 52,30 %, H = 5,24 %, N = 9,63 %; talált: C = 52,05 %, H = 5,03 %, N = 9,45 %. A fenti példában a kiindulási anyag szintén új vegyület, amelyet a következő eljárás szerint szintetizálunk. 1. referenciapélda N-(3-Klór-4-fluor-fenilfacetamid előállítása 100 g 3-klór-4-fluor-anilinhez lassan 200 ml ecetsavhidridet adunk.Az elegyet 30 percen át állni hagyjuk, majd I liter vízbe öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, és vizes etanolból átkristályosítjuk. 119,4 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 118— 119 °C. 2. referenciapélda N-(3-Klór-4-fluor-6-nitro-fenil)~acetamid előállítás sa 55 g N-(3-klór-4-fluor-fenil)-acetamid 165 ml tömény kénsavoldattal készült oldatához sós-jeges fürdőn való keverés közben, 5-10 “C-on, egy óra alatt 154 ml 1,42 g/ml sűrűségű tömény salétromsavoldatot csepegtetünk. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel alaposan átmossuk és acetonitrilből átkristályosítjuk. 48,9 g cím szerinti terméket kapunk, sárga, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 114—115 ’C. 3. referenciapélda 3-Klór-4-fluor-6-nitro-anilin előállítása 30 g N-(3-klór-4-fluor-6-nitro-fenil)-acetamid 50 ml tömény sósavoldattal és 200 ml etanollal készült oldatát 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcíóelegyhez 300 ml jeges vizet adunk, és a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 24,9 g cím szerinti terméket kapunk, sárga, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 149,5-150 'C. Elemanalízis eredmények a C6H4CIFN2O2 összegképlet alapján: számított: C = 37,82 %, H = 2,11 %, N = 14,70 %; talált: C = 37,85 %, H = 2,03 %, N = 14,80 %. 4. referenciapélda 2J3-Diklór-4-fluor-6-nitro-anilin előállítása 14,3 g 3-klór-4-fluor-6-nitro-anilin 150 ml ecetsavval készült oldatába 18-20 "C-on 70 percen át klórgázt buborékoltatunk. A reakcióelegyet 300 ml jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 14,33 g cím szerinti terméket kapunk, sárga, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 161 'C. Elemanalízis eredmények a C6H3CI2FN2O2 összegképlet alapján: számított: C = 32,03 %, H = 1,34 %, N = 12,45 %; talált: C = 32,17 %, H = 1,26 %, N = 12,65 %. 5. referenciapélda 2,3,4-Triklór-5-fluor-l-nitro-benzol előállítása 13,58 g vízmentes réz (Il)-klorid és 12,4 g tercbutil-nitrit elegyéhez 100 ml vízmentes acetonitrilben részletekben 18,5 g 2,3-diklór-4-fluor-6-nitro-analint adunk, 60-62 "C-on, 30 perc alatt. Az elegyet 60- 65 "C-on 30 percen át keverjük, majd 300 ml hideg, 10 %-os sósavoldatba öntjük és benzollal extraháljuk. A szerves fázis híg sósavoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot desztillálással tisztítva 17,26 g cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 137— 142 "C (3483 Pa nyomáson). NMR-spektrum (CDCI3 5: 7,65 (d, J=7,5 Hz). 6. referenciapélda 3 Klór-2,4,5-trifluor-l-nitro-benzol előállítása 64,9 g kálium-fluorid 230 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készült szuszpenziójához 140 "C-on 54,4 g 2,3,4-triklór-5-fluor-l-nitro-benzolt adunk, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 10 percen át keverjük. A reakcióelegyet 700 ml jeges vízbe öntjük és petroléterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, vizes kálium-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott maradékot desztillálva 9,7 g cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 95-108 "C (3870 Pa nyomáson). NMR-spektrum (CDCI3) 8: 7,94 (ddd, J=6,7, 7,6 és 9,0 Hz). 7. referenciapélda 3 -Klór-2-ciklopropil-amino-4 f>-difluor-l -nitro-ben zol előállítása 2,8 g ciklopropil-amin és 5,1 g trietil-amin 20 ml vízmentes toluollal készült oldatát 3-5 "C-on, 40 perc alatt, keverés közben 9,7 g 3-klór-2,4,5-trifluor-l-nitro-benzol 30 ml vízmentes toluollal készült oldatába csepegtetjük. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 150 ml jeges vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagéien kromatografálva tisztítjuk, az eluálást n-hexán és diklór-metán elegyével végezzük. 4,4 g cím szerinti terméket kapunk, vörös olaj formájában. NMR-spektrum (CDCI3) 5: 0,5-1,0 [4H, m, (a)], 3,0-3,2 [1H, m, (b)], 7,19 (1H, s, NH), 7,85 (1H, dd, J=8,2 és 9,9 Hz, 5-H). 8 referenciapélda N-(2-Klór-3,4-difluor-6-nitro-fenil)-N-ciklopropilacetamid előállítása 4,4 g 3-klór-2-ciklopropil-amino-4,5-difluor-nitrobenzolhoz egyszerrel 15 ml ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. Az ecetsavanhidrid feleslegét kálium-karbonát-porral elbontjuk, majd az elegyet egy éjszakán át 5 "C-on állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. 2,7 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 98-99,5 *C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
