198471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolinkarbonsav származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
I HU 198471 B 2 A találmány tárgya eljárás antibakteriális hatású, új kinolonkarbonsav-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, R1 és R- jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és Y jelentése klór- vagy brómatom - és hidrátjaik, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. 1963 óta - amikor a nalidixsavat a Gram-negativ baktériumok okozta húgyúti fertőzések kezelésére a gyógyászatba bevezették - intenzív munka folyik a kinolon-karbonsav-származékok továbbfejlesztésére. Néhány újabb vegyület - például a norfloxacin - nemcsak Gram-negativ baktériumok, hanem Grampözitív baktériumok ellen is jelentős antibakteriális hatást mutat. A „fenti vegy ületek hatása azonban Gram-pozitív baktériumod ellen lényegesen gyengébb, mint Gramnegativ baktériumok ellen. Újabban azonban sikerült olyan vegyületeket találni, amelyek Gram-pozitív baktréiumok ellen viszonylag erős hatással rendelkeznek, ezek viszont Gram-negativ baktériumok ellen mutatnak gyengébb hatást, mint az addig ismert vegyületek, például a norfloxacin vagy ciprofloxacin. A 198986 lajstomszámú magyar szabadalmi leírásban közelebbről ismertettek olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése hidrogénatom vagy fluoratom. A találmány szerinti eljárással előállított Y helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekkel azonban a 8-fluor-származékokhoz képest lényegesen magasabb szérum-szint biztosítható in vivo, azaz metabolitikus tulajdonságaik szempontjából előnyösebbek, mint az ismert vegyületek. Vizsgálataink során az tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új kinolonkarbonsav-származékok meglepő módon jelentős antibakteriális hatást mutatnak Gram-pozitív baktériumok ellen, anélkül, hogy az ismert vegyületekhez hasonlóan Gram-negativ baktériumok elleni aktivitásuk egyidejűleg csökkenne, így a kereskedelmi forgalomban lévő, vagy kutatás alatt álló hatóanyagoknál előnyösebb in vitro és in vivo antibakteriális aktivitással rendelkeznek, mind Gram-negativ, mind Gram-pozitív baktériumok ellen. Erős antibakteriális hatásuk és mind aerob, mind anareob baktériumok elleni széles hatásspektrumuk következtében különösen előnyösek a találmány szerinti eljárással előállított 8-bróm- és 8-klór-származékok. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erős antibakteriális hatásuk mellett emlős állatok sejtjeivel szemben igen alacsony toxicitást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek orális alkalmazás esetén jól felszívódnak, és a szövetekben megoszlanak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát alacsony dózisban hatásosak Gram-pozitív és Gram-negativ baktériumok ellen, így növények, állatok és emberek fertőzéses betegségeinek kezelésére hatóanyagként használhatók. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése halogénatom és R és Y jelentése a fenti - egy (ül) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 és R2 jelentése a fenti - reagáltatunk. A reakciót előnyösen úgy játszatjuk le, hogy a reaktánsokat megfelelő oldószerben - például vízben, alkoholokban, ecetonitrilben, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban, piridinben, pikolinban vagy egyéb hasonló oldószerben -, vagy annak távollétében, kívánt esetben szervetlen vagy szerves savmegkötőszer - például alkálifém-karbonát, így kálium-karbonát, vagy egy terc-amin, így trietil-amin, vagy diaza-biciklo-bázis - jelenlétében, szobahőmérséklet és 200 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen szobahőmérséklet és 120 “C közötti hőmérsékleten melegítjük, a reakcióidő 1 óra és néhány óra között változhat. A (II) általános képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva a (ül) általános képletű szekunder amint előnyösen kis feleslegben (1-5 mól) használjuk, és annyi oldószert használunk, hogy a (II) általános képletű vegyület feloldódása után az elegy homogén maradjon, (a (ül) általános képletű vegyület térfogatának közöl 2-10-szerese). Ha kiindulási anyagként a helyén rövidszénláncú akilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet használunk, a reakcióterméket kívánt esetben a szokásos módon a megfelelő karbonsavvá hidrolizálhatjuk. A fenti hidrolízist úgy játszatjuk le, hogy az R helyén rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet alkálifém-hidroxid-oldattal - például nátrium-hidroxid- vagy kálium-hidroxid-oldattal -, vagy ásványi savval - például sósavval vagy kénsavval - kezeljük, vízben, vizes elkohololdatban vagy más megfelelő oldószerben. Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben savas kezeléssel gyógyászatilag elfogadható sókká alakíthatjuk. A savaddíciós sókat szerves vagy szervetlen savakkal - például hidrogén-kloriddal, kénsavval, foszforsavval , metánszulfonsavval, ecetsavval, oxálsavval és tejsavval - képezhetjük. Az (I) általános képletű vegyületek és hidrátjaikat, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat szokásos gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatjuk, amelyek például tabletták, kapszulák, porok, kenőcsök, kúpok, injekciók vagy szemcseppek lehetnek, attól függően, hogy a kezelést orálisan, parenterálisan, enterálisan vagy lokálisan kívánjuk elvégezni. A találmány szerinti eljárást közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. 1. példa 1 -Ciklopropil-6-ßuor-l ,4-dihidro-8-klór-7-(3-metil -amino-metil-l-pirrolidinil)-4-oxo-kinolin-3-karbons av-hidrogén-klorid előállítása 0,4 g l-ciIopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-klór-4- oxo-kinolin-3-karbonsav, 0,17 g 3-metil-amino-metilpirrolidin és 0,2 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én elegyét 4 ml acetonitrilben 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat - azaz a szabad bázis formájában lévő cím szerinti 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
