198468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy 1,3-dioxán-származék és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 19S4Ő8B

2

extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, háromszor 250 ml vízzel és kétszer 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A sárga, olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 85:15:2 térfogatarányú toluol: etil-acetát: ecetsav elegyet használunk. A kapott 40,15 g szilárd anyagot 600 ml hexánból átkristályosítjuk. 36,2 g 5(Z)([2,4,5- cisz]^1-(o-metoxi-fenil)-2-(trifluor-metil)-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsavat (”F„ vegyület) kapunk; op.: 104-105,5 °C.

(ii) 25,2 g nátrium-tio-etoxid 300 ml vízmentes

l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-piridinonnal (DMPU) készített oldatához keverés közben, 80-85 "C-on, argon atmoszférában 19,4 g ”F„ vegyületet adunk. A reakcióelegyet, 2,25 órán át keverjük, majd 10'C-ra hűtjük, és 1 liter jegyes vízbe öntjük. A vizes elegyet kétszer 500 ml diklór-metánnal mossuk, ezután 2 N vizes sósavoldattal pH=3 értékre savanyítjuk, és háromszor 500 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, háromszor 300 ml vízzel és kétszer 300 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluol: etil-acetát: ecetsav elegyet használunk. A terméket 15 térfogat % étert tartalmazó hexánból (150 ml folyadék) átkristályosítjuk. 11,6 g 5(Z) -7-([2,4,5-cisz]-4-(o-hidroxi-fenil)-2-(trifluor - metil)-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsavat (”G„ vegyület) kapunk: op; 93-95 "C.

(iii) 1,22 g ”G„ vegyület 50 ml etil-acetáttal készített oldatába -78 "C-on állandó kék szín megjelenéséig ózont vezetünk. Ezután az oldaton elszíntelenedésig argont bocsátunk át. Az elegyhez 1,26 g trifenil-foszfin 20 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk, és a rekacióelegyet 1 órán át -78°C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 25 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 448 mg ([2,4,5-cisz]-4- (o-hidroxi-fenil)-2-(trifluor-metil)-l,3-dioxan-5-il)-ac etaldehidet kapunk; op.: 138-140 "C.

NMR-sprektrum vonalai (200 MHz): 2,50 (1H, dd, J=18 és 3 Hz), 2,64(1 H, m), 2,98 (1H, dd, J=18 és 9 Hz), 4,20 (2H, m), 5,11 (1H, q, J=3 Hz), 5,30 (1H, d, J=2 Hz), 6,18 (1H, s), 6.80 (1H, dd, J=8 és 1 Hz), 6,93 (1H, td, J=8 és 1Hz), 7,18 (2H, m),

9,60 (1H, s) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 290 (M+) A kiindulási anyagként felhasznált aldehidet a következő eljárással is előállíthatjuk:

(i) 1,22 g (2,4,5-cisz)-5-allil-4-(o-metoxi-fenil)-2- (trifluor-metil)-l,3-dioxán (”D„ vegyület) 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 4 ’C-on, argon atmoszférában 2,23 g klór-difenil-foszftnbol és 283 mg fém-litiumból 12 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített litium-difenil-foszfid-oldatot adunk. Az elegyet 15 percig 4 "C-on, majd 3 órán át 50 'C-on keverjük, ezután 10"C-ra hűtjük, és 50 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet 2 N vizes sósavoldattal pH=3 értékre savanyítjuk, és háromszor 30 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, négyszer 15 ml vízzel és 15 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött

szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 82,5:17,5:0,1 térfogatarányú hexán : etil-acetát: ecetsav elegyet használunk. A kapott színtelen, olajos anyag lassan kristályosodik. 1,1 g (2,4,5- cisz)-5-allil-4-(o-hidroxi-fenil)-2-(trifluor-metil)-l,3-d ioxánt (”H„ vegyület)kapunk; op.: 80-81,5 *C.

NMR-spektrum vonalai (200 MHz): 1,88 (1H, m),

2,49 (1H, ni), 2,00 (1H, m), 4,02 (1H, dt, J=12 és

1.5 Hz), 4,33 (1H, dd, J=12 és 1Hz), 5,05 (2H, m),

5,10 (1H, q, J=3 Hz), 5,33 (1H, d, J=2 Hz), 5,58 (1H, m), 6,41 (1H, s), 6,82 (1H, dd, J=7 és 1 Hz),

6,92 (1H, td, J=7 és 1 Hz), 7,11 (1H, dd, J=7 és

1.5 Hz), 7,20 (1H, td, J=7 és 1,5 Hz) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e= 306 (M+NH4)+.

Elemzés a C14H15F3O3 képlet alapján:

számított: C: 58,3 %, H:5,2 %;

talált: C: 58,1 %, H: 5,2 %.

(ii) 1,0 g ”H„ vegyület 75 ml etil-acetáttal készített, -78'C-os oldatába állandó kék szíin megjelenéséig ózont vezetünk. Az oldaton ezután elszíntelenedésig argont bocsátunk át. Az elegyhez 1,37 g trifenil-foszfon 20 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk, és a kapott elegyet 1 órán át -78"C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 30 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 766 mg kristályos, szilárd, 140- 142 'C-on olvadó ([2,4,5-cisz]-4-(o-hidroxi-fenil)-2- (tri fluor-metil)-1,3-dioxan-5-il)-acetaldehidet kapunk.

NMR-spektrum vonalai (200 MHz): 2,51 (1H, sz dd, J=18 és 3 Hz), 2,64 (1H, m), 2,98 (1H, dd, J=18 és 9 Hz), 4,19 (2H, m), 5,11 (1H, q, J=3

Hz), 5,32 (1H, d, J=2 Hz), 6,17 (1H, s), 6,79 (1H, sz d, J=8 Hz), 6,93 (1H, td, J=7 és 1 Hz), 7,19 (2H, m), 9,61 (1H, s) ppm.

3. példa

Önmagukban ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítjuk elő a következő összetételű gyógyászati készítményeket, amelyek hatóanyagként racém vagy jobbraforgató (I) képletű vegyületet tartalmaznak.

(a) Tabletták:

Egy u bletta összetétele:

Hatóanyag

100,0 mg

Laktóz (Ph.Eur. minőségű)

187,75 mg

Kroszkarmellóz-nátrium

12,5 mg

5 tömeg/térfogat %-os

kukoricakeményítő-gép

2,25 mg

Magnézium-sztearát

3,0 mg

(b) Tabletták:

Egy tabletta összetétele:

Hatóanyag:

50,0 mg

Laktóz (Ph.Eur. minőségű)

223,75 mg

Kroszkarmellóz-nátrium

6,0 mg

Kukoricakeményítő

15,0 mg

5 tömeg/térfogat %-os

poli(vinil-pirrolidon) pép

2,25 mg

Magnézium-sztearát

3,0 mg

(c) Tabletták:

Egy tabletta összetétele:

Hatóanyag:

1,0 mg

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6