198468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy 1,3-dioxán-származék és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 19S46S B 2 -6-([2,4,5-cisz]-4-(o-hidroxi-feni])-2-(trifluor-metil)-l ,3-dioxan-5-il) -hexénkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (200 MHz): 1,87 (2H, m), 2,31 (4H, m), 2,60 (1H, m), 4,02 (1H, dm, J = 11 Hz), 4,25 (1H, sz d, J = 2 Hz), 5,11 (1H, q, J = 3 Hz ), 5,30(1 H, m), 5,33(1H, d, J=2Hz), 5,44(1H, m), 6,80(1 H, sz d, J=8 Hz), 6,93 (1H, td, J=l,5 és 7 Hz), 7,18 (2H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 360 (M+). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: (i) 51,60g (4,5-cisz) -5-allil-4-(o-metoxi-fenil)-2,2- dimetil-l,3-dioxán, 120 ml víz, 5,0 ml 2 N vizes sósavoldat és 400 ml tetrahidrofurán elegyél 2 órán át 70 'C-on keverjük. A reakcióelegyet 1 liier vízbe öntjük, majd háromszor 500 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 500 ml vízzel és kétszer 250 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 43,69 g kristályos, szilárd eritro-2-allil-l-(ometoxi-fenil)-2,3-propándiolt (”B„ vegyület) kapunk; op.: 59-60'C. (ii) 44,69 g ”B„ vegyület és 31,50 ml trietil-amin 400 ml diklór-metánnal készített, 4 *C-os oldatához keverés közben, 30 perc alatt 43,4 g p-toluol-szulfonil-klorid 120 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet további 1 órán át 4 *C-on, majd 64 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 1,2 liter éterrel hígítjuk. A kapott elegyet kétszer 200 ml vízzel, 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal, 200 ml 2 tömeg/térfogat %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, kétszer 200 ml vízzel, végül 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos anyagot 5 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eldölzsöljük, és a kívánt szilárd anyagot 500 ml 1:3 térfogatarányú etil-acetát: hexán elegyből átkristályosítjuk. 54,4 g 3-(eritro-2-allil-l-(o-metoxi-fenil)-l ,3-propándiol) -ptoluol-szulfonsavas észtert (”C„ vegyület) kapunk; op.: 103-104 "C. (iii) 54,4 g ”C„ vegyület 600 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készített oldatához -78 ‘C-on, argon atmoszférában 50 g trifluor-acetaldehid-metil-hemiacetálból előállított vízmentes trifluor-acetaldehidet adunk. Az elegyet 1 órán át -78 "C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és további 1 órán át keverjük. Az elegyhez 38,72 g vízmentes kálium-karbonátot adunk, és 16 úrán át 70 "C-on keverjük. Ezután az elegyet szűrjük, és a szűrölepényt tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 35,0 g kristályos, szilárd, 43-45 'C-on olvadó (2,4,5-cisz) -5-allil-4-(ometoxi-fenil)-2-(trifluor-metil)-l,3-dioxánt kapunk. Ez a "D„ vegyület. (iv) 35,0 g ”D„ vegyület 800 ml etil-acetáttal készített oldatába -78'C-on állandó kék szín megjelenéséig ózont vezetünk. Ezután az oldaton elszitelenedésig argont bocsátunk át. Az elegyhez 45,55 g trifenil-foszfin 200 ml etil-ncetáttnl készített oldatát adjuk, és a kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet bepároljuk, a maradékhoz 500 ml étert adunk, és az oldhatatlan ‘rifenil-foszfin-ocidot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként kezdetben 10 térfogat %, majd 20 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 33,25 g ([2,4,5-cisz]-4-/o-metoxi-fenil/- 2-/trifluor-metil/-l,3-dioxan-5-il) -acetaldehidet (”E„ vegyület) kapunk; op,: 67-68 "C. (v) 27,88 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfóniumbromidból és 14,56 g kálium-terc-butoxidból 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített ilid-oldathoz keverés és jéghűtés közben, argon atmoszférában 9,88 g ”E„ vegyület 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percig 4°C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 1 liter jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet a semleges anyag főtömegének eltávolítása céljából kétszer 250 ml 1:1 térfogatarányú éter: hexán eleggyel mossuk. A vizes fázist 2 N vizes sósavoldattal pH=3 értékre savanyítjuk, és négyszer 300 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, háromszor 150 ml vízzel és kétszer 100 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga, olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 87,5:12,5 térfogatarányú toluol: etil-acetát: ecetsav elegyet használunk. Ezután a tisztítást közepes nyomású folyadékkromatográfiával folytatjuk, eluálószerként 82:18:1 térfogatarányú hexán: etil-acetát: ecetsav elegyet használunk. A kapott átlátszó, olajos anyagot hexánnal eldörzsöljük. 7,30 g kristályos, szilárd 4(Z) -6-([2,4,5-cisz]-4-(o-metoxi-fenil)-2-(trifluor-metil) -1.3- dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk; op: 85- 86 "C. NMR-spektrum vonalai (200 MHz): 1,63 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,30 (4H, m), 2,51 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,02 (1H, sz d, J=ll Hz), 4,20 (1H, sz d, J=I 1 Hz), 5,11 (1H, q, J=3Hz), 5,30 (1H, d, J=2Hz), 5,32, (2H, m ), 6,85 (1H, d, J=8 Hz), 7,00 (1H, t, J=7 Hz,) 7,27 (1H, td, J=7 és 2 Hz), 7,44 (1H, dd, J=l,5 Hz), ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 374 (M+) 2. példa Megismételjük az 1. plda (v) pontjában leírt Wittig-reakciót, azzal a különbséggel, hogy ”E„ vegyület helyett ([2,4,5-cisz]-4-(o-hidroxi-fenil)-2-(trifluor-metil)-2,3-dioxan-5-il) -acetaldehidből indulunk ki. 4 (Z) -6-([2,4,5,-cisz]-4-(o-hidroxi-fenil)-2-(trifluor-metil)-1.3- 5-dioxan-5-il) - hexénkarbonsavat kapunk. A kiidnulási anyagként felhasznált aldehidet a következőképpen állítjuk elő: (i) 121,05 g (4-karoxi-butil) -trifenil-foszfóniumbromidból és 61,21 g kálium-terc-butoxidból 750 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített ilid-oldathoz argon atmoszférában, keverés és jéghűtés közben 33,25 g ([2,4,5-cisz]-4-(o-metoxi-fenil)-2-(trifluor-metil)-l,3-dioxan-5-il)-acetaldehid 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A rekacióelegyet 1 órán át 4 "C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 1,5 liter jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet a semleges anyag főtömegének eltávolítása céljából kétszer 500 ml 1:1 térfogatarányú ’éter : hexán eleggyel mossuk. A vizes fázist 2 N vizes sósavoldattal pH=2-3 értékre savanyítjuk, majd négyszer 400 ml éterrel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
