198468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy 1,3-dioxán-származék és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198468 B 2 zisarány > 40; (d) kísérlet: a vegyülct 0,05 mg/kg-os orális dózis beadása után 1 órával 60%-osnál nagyobb mértékben csökkenti az U46619-cel kiváltott vémyomásnövekedést. Összehasonlításként az alábbiakban közöljük a 94 239 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett, szerkezetileg nagymértékben hasonló vegyületek aktivitási adatait: Az 5(Z) -7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5- il)-hepténkarbonsav aktivitási adatai: (a) kísérlet: pAa = 6,28; (b) kísérlet: Kb = 6,7 x 10~5 mól; (c) kísérlet: 50 mg/kg-os dózisban 90 %-os gátló hatás. Az 5(Z)-(2,2-dietil-4-fenil-1,3-dioxan-cisz-5-il)hepténkarbonsav a (d) kísérletben 50 mg/kg -os orális dózisban beadva 120 percig fejt ki 30 %-osnál nagyobb mértékű gátló hatást. Az 5(Z)-7-([2,4,5-cisz]-4-fenil-2/trifuor-metil/-l,3- dioxan-cisz-5-il) -hepténkarbonsav pAa értéke az (a) kísérletben 6,52 te 0,02. Az adatok egybevetéséből megállapítható, hogy az (I) képletű vegyület meglepően erős TXAa-antagonista hatást fejt ki; hatáserőssége legalább egy nagyságrenddel meghaladja a 94 239 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületekét. Miként már közöltük, az (I) képletű vegyületet olyan betegségek és rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére használhatjuk fel a gyógyászatban, ahol szükség van a TXA2 egy vagy több biológiai hatásának gátlására. Az (I) képletű karbonsavat tartalmazó készítményeket orálisan, rektálisan, intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan vagy inhaiációval juttathatjuk a szervezetbe. A hatóanyag szükséges napi dózisa az adagolás módjától, a kezelendő rendellenesség súlyosságától, valamint a beteg testtömegétől és korától függően körülbelül 0,01-5 mg/testtömeg kg lehet; ezt a mennyiséget rendszerint legföljebb napi 4 részletre elosztva adjuk be. Az (I) képletű vegyületet a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények pl. orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, intravénásán vagy intramuszkulárisan adagolható steril oldatok vagy szuszpenziók, belélegezhető aeroszolok vagy ködpermetek, valamint a hatóanyagot és poralakú közömbös hordozóanyagot (például laktózt) tartalmazó szippantóporok lehetnek. A gyógyászati készítmények ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állíthatjuk elő. Az orálisan adagolható tablettákat és kapszulákat kívánt esetben enteoszolvens bevonattal (pl, cellulóz-acetát-ftalátot tartalmazó bevonattal) láthatjuk el annak érdekében, hogy minimálisra csökkentsük az (I) képletű hatóanyag érintkezését a gyomorsavval. Az (I) képletű vegyületen kívül a gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több egyéb gyógyhatású anyagot - pl. szív - és/vagy érrendszeri rendellenességek kezelésére szánt készítmények esetén isméit vérlemezke-aggregációt gátló szert, lipoidszintcsökkentő hatóanyagot, vérnyomáscsökkentő anyagot, b-adrenerg blokkoló hatóanyagot vagy értágítót is tartalmazhatnak. A légzőszervei rendellenességek kezelésére szánt készítmények az (I) képletű vegyületen kívül adott esetben pl. anti-hisztamin hatású anyagot, szteroidokat (így beclometazon-dipropionátot), nátrium-kromoglükátot, foszfodi-észteráz-inhibitorokat vagy b-adrenerg serkentő hatóanyagokat is tartalmazhatnak. A (I) képletű vegyületet farmakológiai vizsgálatok céljaira is felhasználhatjuk pl. laboratóriumi állatok- így macskák, kutyák, nyulak, majmok és patkányok- TXA2-re adott reakcióinak tanulmányozására és új gyógyhatású anyagok aktivitásának értékelésére. Az (I) képletű vegyület TXAa-antagonista hatása következtében arra is felhasználható, hogy épségben tartsa a vért és a véredényeket a testen kívüli mesterséges vérkeringtetés (pl. végtag- vagy szervátültetések) során. Ebben az esetben az (I) képletű karbonsavnak vagy gyógyászatilag alkalmazható sójának koncentrációját a vérben előre meghatározott értékre - pl. 1 liter vérre vonatkoztatva 0,1-10 mg-ra - állítjuk be. A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk,- a bepárlást forgó bepárlókészülékben, csökkentett nyomáson végeztük;- a reakciókat szobahőmérsékleten (18-26 *C-on), közömbös gáz (pl. argon) atmoszférában végeztük;- a gyorskromatografáláshoz és a közepes nyomású folyadékkromatográfiás műveletekhez adszorbensként Merck Kieselgel 9385 típusú szilikagélt használtunk (gyártja az E. Merck cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság);- a hozamok csak tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségszerűen az elérhető maximumot;- az NMR-spektrumokat 200 MHz frekvencián, deutero-kloroformban vettük fel, és a kémiai eltolódás-értékeket (8) tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva ppm egységekben adtuk meg (a spektrumokkal kapcsolatban használt ”sz„ rövidítés szélest jelent);- az olvadáspontot Kofler-készülékben határoztuk meg, a feltüntetett adatok korrigálatlan értékek. /. példa 6,47 g 4(Z) -ö-([2,4,5-cisz]-4-(o-metoxi-fenil)-2- (trifluor-metil) -l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsav (”A„ vegyület) 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, 4 'C-on, argon atmoszférában 13,36 g klór-difenil-foszfinból és 1,70 g fémlitiumból 70 ml vízmentes tetrahidrofuránban előállított litium-difenil-foszfin oldatot adunk. A reakcióelegyet 5 percig 4 *C-on, majd 3 órán át 50 ‘C-on keverjük, ezután 10 'C-ra hűtjük, és 300 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet kétszer 100 ml éterrel mossuk, 2 N vizes sósavoldattal pH=3 értékre savanyítjuk, és háromszor 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, háromszor 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szántjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 75:25:1 térfogatarányú hexán : etil-acetát : ecetsav elegyet használunk. 5,50 g színtelen, olajos 4(Z) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
