198468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy 1,3-dioxán-származék és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198468 B 2 A találmány tárgya eljárás új (I) képletú 4(Z) -6-([2,4,5-cisz]-2-(trifluor-metil)-4-fenil-1,3-dioxan-5 -il)-hexénkarbonsav előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyület a thromboxán A2 (a továbbiakbaniTXAa) egy vagy több biológiai hatását gátolják, ennek megfelelően a gyógyászatban használható fel. A találmány tárgya továbbá eljárás az új vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismert, hogy a TXA2 nagymértékben fokozza a vérlemezkék aggregációját, ugyanakkor erős éröszszehúzó hatással is rendelkezik. A TXA2 a hörgők és a légcső sima izomzatúra is erős összehúzó hatást fejt ki. Ennek megfelelően a TXA2 igen sokféle kórképben, pl. iszkémiás szívbetegségekben (így szívizojn-infarktusban, anginában, agyér-betegségekben, köztük az átmeneti agyi iszkémiában, migrénben és gutaütésben), perifériás érrendszeri megbetegedésekben (így érelmeszesedésben, mikroangiopathiában, magas vérnyomásban és a lipoid-háztartás zavaraira visszavezethető vérrögképződésben), továbbá légzőszervi megbetegedésekben (így tüdőembóliában, hörgőasztmában, hörgőgörcsben, tüdőgyulladásban, nehéz légzésben és emphysémában) játszik szerepet. A TXA2 biológiai hatásait antagonizáló vegyületek a felsorolt betegségek vagy rendellenes állapotok meglőzésére és kezelésére használhatók fel, továbbá minden olyan farmakológiai vagy gyógyászati területen alkalmazhatók, ahol szükség van a TXA2 biológiai hatásainak visszaszorítására. A 94 239 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés TXA2-antagonista hatással rendelkező (Z) általános képletú vegyületeket ismertet. Ezekben a 4- fenil-1,3-dioxan -5-il-alkán-karbonsav-származékokban a 4-es és 5-ös helyzetbenlevő szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetben kapcsolódnak a dioxángyúrúhöz, és a képletben Ra és Rb hidrogénatomot, alkil-,-halogén-alkil- vagy alkenilcsoportot vagy adott esetben szubsztituált aril- vagy aralkilcsoportot, Rc hidroxil-, alkoxi- vagy alkán-szulfamido-csoportot, A etilén- vagy viniléncsoportot, Y adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos polimetilén-csoportot jelent, n étéke 1 vagy 2, és a B-vel jelölt benzolgyúrűhöz adott esetben egy vagy két szubsztituens kapcsolódik. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a (Z) általános képletú vegyületek körébe tartozó, a 94 239 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben azonban meg nem említett és fizikai állandókkal nem jellemzett új vegyület - ahol a képletben Ra trifluor-metil-csoportot, Rb hidrogénatomot, a B-vel jelölt benzolgyúrú o-hidroxi-fenil csoportot, A cisz-vinilén csoportot, Y etiléncsoportot és Rc hidroxilcsoportot jelent, míg n értéke 1- kiemelkedően jó TXA2-antagonista hatással rendelkezik. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletú 4(Z) -6([2,4,5-cisz]-4-(o-hidroxi-fenil)-2-(trifluor-metil)-l ,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsav előállítására. Az (I) képletú vegyület három aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és izomer-elegyek (köztük racém elegyek) formájában képzódhek. Oltalmi igényünk az (I) vegyület összes olyan izomerjének és izomer-elegyének előállítására kiterjed, amelyek TXA2 -antagonista hatással rendelkeznek. Az egyedi optikailag aktív izomereket ismert módszerekkel (pl. megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racém vegyület rezolválásával) állíthatjuk elő, és TXA2- antagonista hatásukat a későbbiekben közlendő ismert farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk. A megadott képletekben egy-egy speciális konfigurációt tüntettünk fel, megjegyezzük azonban, hogy a képleteken bemutatott konfigurációk nem szükségszerűen azonosak a vegyületek abszolút konfigurációjával. Az (I) képletú vegyületet önmagukban ismert, a rokonszerkezetú vegyületek előállítására alkalmas módszerekkel - például a 94 239 sz. európai szabadalmi jelentésben ismertetett eljárásmódokkal - állíthatjuk elő. A következőkben az (I) képletú vegyület előállításának egyes módszereit ismertetjük. (a) A (II) képletú ([2,45-cisz]-4-(o-hidroxi-fenil)-2-(trifluor-metil)-1,3-dioxan-5-il) -acetaldehidet(R)3P=CH(CH2)2-COO'M+ általános képletú Wittig-reagenssel - a képletben R 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy arilcsoportot (előnyösen fenilcsoportot), M+ pedig kationt, például alkálifém-iont, így lítium-, nátrium- vagy káliumiont jelent - reagáltatjuk. A reakciót rendszerint oldószerben vagy higítószerben, pl. aromás oldószerben (így bezolban, toluolban vagy klór-benzolban), éterben (így 1,2-dimetoxi-etánban, terc-butil-metil-éterben, dibutil-éterben vagy tetrahidrofuránban), dimetil-szulfoxidban, tetrametilén-szulfonban vagy a felsorolt oldószerek elegyében végezzük. A reakció hőmérséklete -80°C és 40'C közötti érték lehet. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken, pl. 0-35’C -on hajtjuk végre. (b) Egy másik eljárásváltozat szerint az (I) képletú vegyület előállítása során a (El) általános képletú fenol-származékok - a képletben R1 védőcsoportot, pl. 1-6 szénatomos alkil- (így metil- vagy etil-), acil-(így acetil-, benzoil-, metán-szulfonil- vagy ptoluol-szulfonil-), allil-, tetrahidro-piran-2-il- vagy trimetil-szilil-csoportot jelent - R1 védőcsoportját lehasítjuk. A védőcsoport lehasításának körülményei a védőcsoport jellegétől függően változnak. így pl. a metilvagy etil-csoport lehasítása során a kiindulási anyagot megfelelő oldósze ren, pl. N,N-dimetil-formamidban vagy N,N-dimc V, -3,4,5,6-tetrahidro-2( 1 H)-pirimidinonban, 50-160*C-on nátrium-tio-etoxiddal kezeljük. Más módszer szerint a metil- vagy etilcsoportot úgy távolítjuk el, hogy a kiindulási anyagot megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy metil-tercbutil-éterben, 0-60 ‘C-on litium-difenil-foszfiddal reagáltatjuk. Az acilcsoportokat pl. lúgos hidrolízissel távolíthatjuk el; bázisként pl. nátrium- vagy káliumhidroxidot használhatunk, és a hidrolízist vizes közegben, így vizes 1-4 szénatomos alkanolban, 0- 60'C-on végezhetjük. Az allil- vagy tetra-hidropiran- 2-il védőcsoportot pl. erős savval, így trifluor-ecetsavval végzett kezeléssel hasíthatjuk le, míg a trimetil-szilil védőcsoport eltávolítása során a kiindulási anyagot vizes közegben tetrabutil-ammónium-fluoriddal vagy nátrium-fluoriddal kezelhetjük. A fenti eljárásváltozatokban felhasznált kiindulási anyagokat önmagukban ismert, a rokonszerkezetú vegyületek előállítására alkalmas módszerekkel állíthatjuk elő. A (II) képletú aldehidet pl. a 2 példában 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
