198467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-difenil-1,3-dioxánok előállítására
1 HU 198467 B 2 elegyet használunk. 4,1 g olajos 4(Z)-6-(4-[3-fluor- 2-metoxi-fenil]-2,2-dimetil-1,3-dioxán-cisz-5-il)-hex énkarbonsavat ("H" vegyület) kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,5 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2.1- 2,7 (7H, m), 3,8 (1H, dd, J=12 és 1,5 Hz), 3,95 (3H, d, J=3 Hz), 4,15 (1H, dm, J=12 Hz), 5,1-5,5 (2H, m), 5,4 (1H, d, J=3 Hz), 6,9-7,3 (3H, m) ppm. (viii) 2,9 g nátrium-hidrid (50 tömeg %-os ásványolajos diszperzió), 50 ml DMPU-val készített szuszpenziójához keverés közben, argon atmoszférában, 0 °C-on ml etán-tiolt adunk. 30perc elteltével az elegyhez 2,9 g "H” vegyület 50 ml DMPU-val készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át 140 "C-on tartjuk, majd lehűtjük és 100 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet háromszor 100 ml diklór metánnal mossuk, ecetsavval pH= 5 értékre savanyítjuk, és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 50:50:2 térfogatarányú etil-acetát : toluol : ecetsav elegyet használunk. 2,05 g színtelen, olajos 4(Z)-6-(4-[3-fluor-2-hidroxi-fenil]-2,2-dimetil-í,3-dio xán-cisz-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,55 (3H, s), 1,6 (3H, s), 2.2- 2,8 (7H, m), 3,8 (1H, dd, J=12 és 1,5 Hz), 4,1 (III, dm, J=12 Hz), 5,1-5,5 (2H, m), 5,5 (1H, d, J=3 Hz), és 6,7-7,1 (3H, m), ppm. 20. példa 100 mg 2-klór-benzaldehid, 2 mg p-toluol-szulfonsav, 140 mg 4(Z)-erilro-8-hidroxi-7-(hidroxi-metil)-8-(o-hidroxi-fenil)-4-okténkarbonsav és 2 ml toluol elegyét 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eiuálószerként 80:20:2 térfogatarányú hexán - etil-acetát - ecetsav elegyet használunk. 86 mg (43 %) 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-2-(o-klór-fenil)-4-(ohidroxi-fenil)-l ,3-dioxán-5-il)-hexénkarbonsavat kamunk. A termék NMR-spektruma megegyezik a 6. példa szerint előállított vegyületével. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 900 mg 4(Z)-eritro-8-hidroxi-7-(hidroxi-metil)-8- (o-metoxi -fenil)-4-okténkarbonsav ("A" vegyület) 35 ml DMPU-val készített, 0-5 ”C-on tartott szuszpenziójához keverés közben 980 mg nátrium-hidridet (60 tömeg %-os ásványolajos diszperzió) adunk. 3 perc elteltével az elegyhez 1,5 ml etán-tiolt adunk, és az elegyet 2 órán át 130 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, 40 ml vízzel hígítjuk és kétszer 45 ml diklór-metánnal mossuk. A vizes fázist ecetsavval pH= 4 értékre savanyítjuk, és négyszer 45 ml éterrel extrái áljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-sz ilfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és az olajos maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 60:40:2 térfogatarányú toluol: etil-acetát : ecetsav elegyet használunk. 785 mg (92 %) színtelen, olajos 4(Z)-eri tro-8-hidroxi-7-(hidroxi-metil)-8-(o-hidroxi-fenil)-4-okténkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,2 (t, 2H, 1,83 (m, 1H), 2,44 (m, 6H), 3,73 (m, 3H), 4,5 (m, 2H), 5,3 (m, 3H), és 7,0 (m, 4H) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 280 (M+). Az "A" vegyületet a következőképpen állítjuk elő: (i) 51,48 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfóniumbrómidból és 26,88 g kálium-terc-butoxidból 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített ilid-oldathoz keverés és jéghűtés közben 15,8 g (4-[o-metoxi-fenil]-2,2-dimetil-l ,3-dioxán-cisz-5-il)-acetaldehid 75 ml vízmentes tetrahidrofúránnal készített oldatot adjuk. Az elegyet argon atmoszférában tarjuk, és 15 percig 4 °C-on, majd 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 1 liter jeges vízbe öntjük, és a semleges anyag főtömegének eltávolítása céljából kétszer 250 ml 1:1 térfogatarányú étenhexán eleggyel mossuk. A vizes fázist ecetsavval pH= 5 értékre savanyítjuk, és négyszer 300 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, háromszor 150 ml vízzel és kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, eiuálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluol : etilacetát : ecetsav elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot 250 ml 1:9 térfogatarányú etil-acetát : hexán «legyéből kristályosítjuk. 13,0 g 4(Z)-6-(4-[o-metoxi-fenil]-2,2-dimetil-1,3-dioxán-cisz-5-il)-hexénkarb onsavat ("B" vegyület) kapunk, op.: 99-101 ‘C. NMR-spektrum vonalai: 1,52 (3H, s), 1,54 (1H, m), 1,56 (3H, s), 1,80 (1H, m), 2,28 (4H, m), 2,49 ílH, m), 3,77 (1H, dd, J=ll és 1Hz), 3,82 (3H, s), 4,16 (1H, dm, J=ll Hz), 5,28 (2H, m), 5,45 (1H, d, J=2 Hz), 6,83 (1H, dd, J=7 és 1Hz), 6,97 (1H, id, J=7 és 1 Hz), 7,22 (1H, td, J=8 és 1 Hz), 7,48 ílH, dm, J=8 Hz) ppm. (ii) 4,20 g ”B" vegyület, 12 ml víz, 0,5 ml 2 N vizes sósavoldat és 40 ml tetrahidrofurán elegyét 60-70 *C-on keverjük. 2 óra elteltével az elegyet szobahőmérsékletre hűtjűk, és 100 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 40 ml vízzel és 40 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magíézium-szulfát fölött szántjuk, és bepároljuk. 3,80 g színtelen, olajos 4(Z)-eritro-8-hidroxi-7-(hidroxi-meil)-8-(o-metoxi-fenil)-4-okténkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,95 (III, m), 2,11 (1H, m), 2,37 (5H, m), 3,67 (211, m, 3,83 (3H, s), 4,84 (3H, széles), 5,22 (1H, d, J=4 Hz), 5,38 (2H, m), 6,88 (1H, széles d, J=7 Hz), 6,98 (1H, széles t, J=7 Hz), 7,25 (1H, td, J=7 és 1,5 Hz), 7,42 (III, dd, J=7 és 1,5 Hz) ppm. 21. példa A 6. példában leírtak szerint járunk el, de (-)- 4(Z)-6-(4-(o-hidroxi-fenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-cis z-5-il)-hexénkarbonsavból ("A" vegyület) indulunk ki. A 32-35 "C-on olvadó szilárd (-)-4(Z)-6-((2,4,5-cisz]- 2-(o-klór-fenil)-4-(o-hidroxi-fenil)-1,3-dioxan-5-il)-h exénkarbonsavat 64 %-os hozammal kapjuk; [a]25D = 119* (c a 0,49 %, etil-acetátban). A termék NMR- spektruma lényegében megegyezik a 6. példa szerint előállított racém vegyületével. A kiindulási anyagként felhasznált "A” vegyületet a következőképpen állítjuk elő: (i) 6,44 g (3-karboxí-propil)-trifenil-foszfóniumbromid, 2,24 g (-)-(2,3-transz)-tetrahidro-5-hidroxi-3- (hidroxi-metil)-2-(o-metoxi-fenil)-furán ("B" vegyület) és 75 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez argon atmoszférában, keverés és jéghűtés közben 4,48 g szilárd kálium-terc-butoxidot adunk. Az elegyet 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
