198467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-difenil-1,3-dioxánok előállítására
1 HU 19846713 2 percig 4 “C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 150 ml jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet a semleges anyag főtömegéi i'k eltávolítása céljából kétszer 50 ml éterrel mossuk. A vizes fázist 1 N vizes sósavoldattal pH= 4 értékie savanyítjuk, és 100 ml, majd kétszer 50 ml éterrel cxtraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 80:20:1 térfogatarányú éter : hexán : ecetsav elegyet használunk. 2,76 g színtelen, olajos ()-eritro-(4Z)-8-hidroxi-7-(hidroxi-metil)-8-(o-metox i-fenil)-4-okténkarbonsavat ("C" vegyület) kapunk; [a]22D = -68,3’ (c = 1,1 %, metanolban). NMR-spektrum-vonalai: 1,92 (III, m), 2,0-2,6 (611, ni), 3,67 (211, m), 3,82 (3H, s), 5,21 (1H, d, J=5 Hz), 5,37 (2H, m), 6,87 (1H, dd, J=8 és 1Hz), 6,98 (1H, td, J=7 és 1Hz), 7,25 (1H, m), 7,42 (III, dd, Í=7 és 1Hz) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 294 (M+). (ii) 2,57 g "C" vegyület 8,5 ml 2,2-dimetoxi-propánnal készített oldatához 0,5 g Amberlyt 15 gyantát (erősen savas, inakrotérhálós ioncserélő gyanta, gyárja a Rohm and Haas Co.) adunk, és az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilártl anyagot kiszúrjuk és 10 ml éterrel mossuk. A szúrletet és a mosófolyadékot vákuumban bepároljuk, éa a maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, Eluálószerként 80:20:1 térfogataránvú hexán : etil-acetát : ecetsav elegyet használunk. Átlátszó, olajos anyagot kapunk, amely lassan kristályosodik. 2,48 g (-)-4(Z)-6-(4-[o-metoxi-fenil]-2,2- diinetil-1,3-dioxán-cisz-5-il)-hexénkarbonsavat ("D" vegyület) kapunk. A termék hexános álkristályosítás után 71-73 “C-on olvad; [<x]23d = -145,5“ (c = 1,1 %, metanolban). A tennék NMR-spektruma lényegében megegyezik az 1. példában említett, rácéin "A" vegyületével. (ifi) A "D" vegyületet a 6. példában a megfelelő racemát előállításánál ismertetet körülmények között DMPU-ban nátrium-tio-etoxiddal reagáltatjuk. Színtelen, olajos (-)-4(Z)-6-(4-[o-hidroxi-fenil]-2,2-diinetil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hexánkarbonsavat ("A") vegyület) kapunk; hozam: 94 %; [oí]d25 =-128,6“ (c = 0,53 %, etil-acetátban). A termék NMR-spektruma lényegében megegyezik a 6, példában ismertetett megfelelő racém vegyületével. A "B” vegyületet a következőképpen állítjuk elő: (iv) 200 ml, előzetesen alum/nium-oxidot szárított diklór-metánhoz 22 g borostyánkősav-anhidridet, 20 g o-metoxi-benzaldehidet és 44 g vízmentes cinkkloridot adunk, és az elegyet argon atmoszférában keverjük. Az elegyhez jéghútés közben, 20 perc alatt 41 ml trietil-amint adunk. Ezután az elegyet 18 órán át 20-25 “C-on keverjük, majd az elegyhez 130 ml 2 N vizes sósavo'datot és 200 ml etil-acetátot adunk. Az elegyet 5 percig keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk és 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktuinokat egyesítjük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd háromszor 200 ml telített vizes nátriuin-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes extraktumot egyesítjük, és tömény vizes sősavoldattal pH=2 értékre savanyítjuk. A kivált olajos anyagot kétszer 150 ml etil-acetáttal kivonjuk. Az extraktumokat egyesítjük, négyszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal savmentesre mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz 300 ml toluolt adunk, és az elegyet atmoszferikus nyomáson desztilláljuk addig, amíg a maradék forráspontja el nem éri a 110 “C-ot. Ekkor az elegyet lehűtjük. Kristályos, fehér szilárd anyag formájában 27,2 g (78 %) telrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-3-furán-karbonsav válik ki; op.: 106 “C, amely NMR spektrum alapján (2,3-cisz)- és 2,3- trasz)-izomerek elegye. NMR-spektrum vonalai: 2,8-3,0 (2H, m), 3,1-3,6 (III, m,), 3,8 (3H, s), 5,82 (0,75 II, d, transz), 5,95 (0,25 H, d, cisz), 6,8-7,5 (4H, m) ppm. (v) 320 ml tömény kénsav és 480 ml víz elegyéhez jéghútés közben 188,6 g tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-3-furánkarbonsavat (2,3-cisz- és 2,3-transzizomerek elegye) adunk, és az elegyet 18 órán át 20-25 ‘C-on keverjük. Ezután az elegyhez 800 ml vizet adunk, és kétszer 750 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, négyszer 500 ml nátrium-klorid oldattal savmentesre mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz 1 liter toluolt adunk, és a desztillálást atmoszfei ikus nyomáson folytatjuk addig, amíg a maradék forráspontja el nem éri a 110 ‘C-ot. Hűtéskor az elegyből 169,5 g (90 %) fehér, kristályos, tiszta (2,3-trasz)-leirahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-3-furánkarbonsav válik ki; op.: 133-134 ‘C. NMR-spektrum vonalai: 2,8-3,0 (2H,d), 3,3-3,6 (1H, m), 3,8 (3H, s), 5,82 (1H, d), 6,8-7,4 (4H, m) ppm. (vi) 87,6 g (2,3-transz)-tetrahidro-2-(o-metoxi-feniI)-5-oxo-furár.-3-karbonsav 350 ml fonó etil-aceláttal készített oldatához 61,2 g d-efedrin 150 ml forró efii-acetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk hülni, és a kivált kristályos sőt kiszűrjük. 62 g szilárd terméket kapunk: [cx]d25 = +40,2“, metanolban. Ezt a terméket etil-acetátból kétszer átkristályosítjuk. 48 g optikailag tiszta szilárd anyagot kapunk; [a]D25 = +50,3' (metanolban). Ezt a szilárd anyagot 1 liter etil-acetát és 150 ml 2 N vizes sósavoldat keverékéhez adjuk. Az etil-acetátot kétszer 100 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, amíg a mosófolyadék pll-ja el nem éri a 2-3 értéket, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ä maradékot 200 ml forrásban lévő toluolban oldjuk, és az oldhatatlan anyagot forrón kiszűrjük. Á szűrletet hűlni hagyjuk, és a kivált terméket elkülönítjük. 27,4 g (+)-(2,3- transz)tetrahidro-2-(o-metoxi-feni!)-5-oxo-furán-3-knrbonsa vat ("E" vegyület) kapunk; [a]n25 = +33,0“ (metanolban). Toluolos átkrislályosítás után a termék 125- 127 “C-on olvad bomlás közben; [oc]d25 = +33,8' (metanolban). A termék kis mintáját (- )-amil-észterévé alakítjuk, és az észter ,3C NMR-spektrumát fevesszük. A spektrum adatai szerint a termék optikai tisztasága 98 %-osnál nagyobb. (vii) 97,5 g "E" vegyület 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, 15 “C-os oldatához 500 ml 1 mólos letrahidrofurános borán-oldatot adunk olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjék 20-25 'C-nál magasabb értékre. 30 perc elteltével, amikor a reakció az elvégzett vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint végétért, az elegyhez a borán 5 10 15 20 25 3C 35 4C 45 50 55 60 65 10
