198467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-difenil-1,3-dioxánok előállítására
1 HU 198467 B 2 19. példa 340 mg 4(Z)-6-(4-[3-fluor-2-hidroxi-fenil]-2,2-dimetil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hexénkarbonsav, 170 mg 2- klór-benzaldehid, 2 mg p-toluol-szulfonsav és 2 ml vízmentes toluol elegyét 3,5 órán át argon atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluol : etil-acetát : ecetsav elegyet használunk. 295 mg fehér, habszenl 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-2- (o-klór-fenil)-4-(3-fluor-2-hidroxi-fenil)-1,3-dioxán -5-il)-hexénkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai: 2,2-2,9 (7H, m), 4,1—4,4 (2H, m), 5,2-5,6 (2H, m), 5,5 (1H, d, 3=3 Hz), 6,1 (1H, s), és 6,7-7,9 (7H, m) ppm. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: (i) 20 g 3-fluor-szalicilsav (L. Ferguson és munkatársai módszerével előállított termék, J. Am. Chem. Soc. 72, 5315 (1950), 145-147 ”C-on olvadó fehér, kristályos anyag), 60 g metil-jodid, 40 g kálium-karbonát és 200 ml aceton elegyét 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 500 ml vizet adunk, és az elegyét háromszor 150 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 21 g sárga, olajos 3-fluor-2-metoxi-benzoésav-metil-észtert ("B" vegyület) kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk a következő reakcióban. NMR-spektrum vonalai: 3,85 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,8-7,6 (3H, m) ppm. (ii) 15,9 g "B" vegyület, 25 g kálium-hidroxi, 5 ml víz és 200 ml metanol elegyét 4 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 200 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot 100 ml éterrel mossuk, majd tömény vizes sósavoldattal pH= 2 értékre savanyítjuk. A kivált fehér csapadékot kiszűrjük és hexánból átkristályosítjuk. 14,2 g fehér, kristályos 3- fluor-2-metoxi-benzoésavat ("C" vegyület) kapunk. A szűrletet 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokból további 6,1 g terméket különítünk el. (iii) 20 g "C" vegyület 25 ml tionil-kloriddal készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A tionil-klorid fölöslegét lepároljuk, és az olajos maradékot 25 ml toluolban oldjuk. Az oldatot bepároljuk. Olajos maradékként 3-fluor-2-metoxi-benzoil-kloridot ("D”) vegyület kapunk, amint további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban. (iv) 20,3 g 2-állil-malonsav-monoetil-észter 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 21,5 g magnézium-etoxidot adunk. Az elegyet 90 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd 0 ’C-ra hűtjűk, és a "D" vegyület 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjen 5 *C-nál magasabb értékre. Az elegyet további 1 órán át keverjük, majd 3 napon át állni hagyjuk. Az elegyhez 150 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adunk, és háromszor 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 150 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:9 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 16,1 g színtelen, olajos 2-allil-3-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észt ért ("E" vegyület) kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,2 (3H, t, J=7 Hz), 2,7 (2H, t, J=7 Hz), 4,0 (3H, d, J=3 Hz), 3,9-4,5 (3H, m), 4,8-5,3 (2H, m), 5,5-6,1 (1H, m), és 6,9-7,6 (3H, m) ppm. (v) 3,0 g lítium-bórhidrid 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés és hűtés közben 15,0 g "E" vegyület 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 10 "C-nál magasabb értékre. Az elegyet további 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hűtés közben, óvatosan 2 N vizes sósavoldattal pH= 2 értékre savanyítjuk. Az elegyehez 100 ml vizet adunk, és háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 150 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 13,1 g olajos 2-allil-1 -(3-fluor-2-metoxi-fenil)-propán-l,3-diolt (főtömegében ciszdiolt) kapunk. Az olajhoz 5 mg p-toluol-szulfonsav 100 ml 2,2-dimetoxi-propánnal készített oldatát adjuk, és a kapott oldatot éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyhez 3 csepp trietil-amint adunk, és az oldószert lepároljuk, a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát : hexán elegyet használunk. 4,95 g színtelen, olajos (4,5-cisz)-5-altil-4-(3-fluor-2- metoxi-fenil)-2,2-dimetil-l,3-dioxánt ("F" vegyület) kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,5 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,5-1,9 (1H, m), 2,2-2,5 (2H, m), 3,8 (1H, dd, J=ll és 15 Hz), 3,95 (3H, d, J=3,3 Hz), 4,15 (1H, d m, J=ll Hz), 4,85-5,05 (2H, m), 5,4 (1H, d, J=3 Hz), 5,4-5,7 (1H, m), és 6,9-7,3 (3H, m) ppm. (vi) 4,95 g "F" vegyület 200 ml etil-acetáttal készített, -78 *C-os oldatába állandó kék szín megjelenéséig ózont vezetünk. Az oldatba ezután elszíntelenedéséig argont vezetünk. Az elegyhez 5 g trifenil-foszfin 50 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 24 órán át állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként kloroformot használunk. 4,5 g színtelen, olajos (4-(3-fluor-2-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-l,3- dioxán-cisz-5-il)-acetaldehidet ("G" vegyület) kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,5 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,3 (1H, dd, J=12 és 1,5 Hz), 2,45 (1H, m), 2,75 (1H, dd, J=18 és 8 Hz), 4,0 (3H, d, J=3 Hz), 4,3 (1H, dm, J=12 Hz), 5,4 (1H, d, J=3 Hz), 6,9-7,4 (3H, m), és 9,55 (ÍH, s) ppm. (vii) 15,0 g (3-karboxi-propiI)-trifenil-foszfóniumbromid 150 nú vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, 0 *C-on, argon atmoszférában 7,2 g kálium-terc-butoxid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd az elegyhez 4,5 g "G" vegyület 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. 1,5 óra elteltével az elegyet 250 ml vízzel tágítjuk, és az illékony oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A vizes maradékot etil-acetáttal mossuk, ecetsavval pH= 5 értékre savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk ás bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 20:80:2 térfogatarányú etil-acetát :toluol : ecetsav 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
