198466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dioxanil-hexénkarbonsav származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198466 B 2 zőszervi rendellenességek kezelésére szánt készítmények az (I) általános képletű vegyületeken kívül adott esetben például anti-hisztamin hatású anyagot, szteroidokat (így beclometazon-dipropionátot), nátriumkromoglükátot, foszfodiészteraz-inhibitorokat vagy badrenerg serkentő hatóanyagokat is tartalmazhatnak. Az általános képletű vegyületeket farmakológiai vizsgálatok céljaira is felhasználhatjuk például laboratóriumi állatok - így macskák, nyúlak, majmok, patkányok és egerek - TXA2-re adott reakcióinak tanulmányozására és új gyógyhatású anyagok aktivitásának értékelésére. Az (I) általános képletű vegyületek TXA2-antagonista hatásuk következtében arra is felhasználhatók, hogy épségben tartsák a vért és a véredényeket a testen kívüli mesterséges vérkeringtetés (például végtag- vagy szervátültetések) során. Ebben az esetben az (I) általános képletű karbonsavak vagy gyógyászatiig alkalmazható sóik koncentrációját a vérben előre meghatározott értékre - például 1 liter vérre vonatkoztatva 0,1-10 mg-ra - állítjuk be. A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk,- a bepárlást forgó bepárlókészülékben, csökkentett nyomáson végeztük,- a reákciókat szobahőmérsékleten (18-26 °C-on), inert gáz (például argon) atmoszférában végeztük,- a gyorskromatografáláshoz és a közepes nyomású folyadékkromatográfiás műveletekhez adszorbensként Merck Kieselgel Art. 9358 típusú szilikagélt használtunk (gyártja az E.Merck cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság),- a hozamok csak tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségszerűen az elérhető maximumot,- az NMR-spektrumokat 90 vagy 200 MHz frekvencián, deutero-kloroformban vettük fel, és a kémiai eltolódás-értékeket (5) tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva ppm egységekben adunk meg (a spekrumokkal kapcsolatban használt "sz" rövidités szélest jelent),- a végtermékeket racém elegyekként különítettük el. 1. példa 1,026 g 4(Z)-6- ([2,4,5-cisz]-2-terc-butil-4-(o-metoxi-fenil)-l,3-dioxán-5-il)-hexénkarbonsav 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, 4”C-on, argon atmoszférában lítium-difenilfoszfid oldatot (1,99 g klór-difenil-foszfin és 252 mg fém-litium 10 ml vízmentes terahidrofuránban végzett reakciójával kapott reagens) adunk. Az elegyet 5 percig 4°C-on, majd 3 órán át 50°C-on keverjük, ezután 10'C-ra hűtjük, és 100 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet kétszer 50 ml éterrel mossuk, majd ecetsavval pH=5 értékre savanyítjuk, és háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az extratumokat egyesítjük, kétszer 50 ml vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szántjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eulálószerként 85:15:1 térfogatarányú hexán : etil-acetát : ecetsav elegyet használunk. Ä kapott olajos anyag állás közben kristályosodik. 0,859 g 4(Z)- 6- ([2,4,5-cisz]-2-tercbutil-4-(o-hidroxi-fenil)-1,3-dioxán-5-il)-hexénkarbon savat kapunk; op.: 95-98 *C. NMR-spektrum vonalai: 1,00 (9H, s), 1,62 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,63(1H, m), 3,87 '1H, dt, J= 11 és 1 Hz), 4,11 (1H, dd, J=ll és 1Hz), 4,37 (1H, s), 5,21 (1H, d, J=2 Hz), 5,29 (1H, m), 5,44 (1H, m), 6,88 (3H, m) 7,18 (1H, m), 8,40 (1H, sz) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 348 (M+). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 51,48 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfoniumbromidból és 26,88 g kálium-tere-butoxidból 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített ilid-oldathoz keverés és jéghűtés közben,argon atmoszférában 15,8 g (4-[o-metoxi-fenil]-2,2-dimetil-1,3-dioxán-cisz-5-il)acetaldéhid 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióegyenlet 15 percig 4°C-on, majd 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 1 liter jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet kétszer 250 ml 1:1 térfogatarányú éter: hexán el eggyel mossuk a semleges anyag főtömegének eltávolítása végett. A vizes fázist ecetsavval pH=5 értékre savanyítjuk, és négyszer 300 ml éterrel extraháljuk. Az extratumokat egyesítjük, háromszor 150 ml vízzel kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, elulálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluol : etilacetát : ecetsav elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot 250ml 10% etil-acetátot tartalmazó hexánból átkristályosítjuk. 13,0 g (Z)-6-(4-(o-metoxi-fenil)-2,2- dimetil-1,3- dioxán-cisz-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk; op.: 99:101'C. Ez a termék az "A" vegyület. NMH-spektrum vonalai: 1,52 (3H, s), 1,54 (1H, m), 1,56 (3H, s), 1,80 (1H, m), 2,28(4H, m), 2,49(1H, m), 3,77 (IH, dd, J=ll és 1 Hz), 3,82 (3H, s), 4,16 (1H, dm, J=ll Hz), 5,28 (2H, m), 5,45 (lH,d, J=2 Hz), 6,83 (1H, dd, J=7 és 1 Hz), 6,97 (1H, td, J=7 és 1 Hz), 7,22 (1H, íd, J=8 és 1 Hz), 7,48 (1H, dm, J=8 Hz) ppm. (ii) 1,88 g "A" vegyület 5 ml 2,2-dimetil-propionaldehiddel készített szuszpenziójához 5 mg p-toluol-szulfonsavat adunk. Az elegyet 18 órán át keverjük, majd 50 ml étert adunk hozzá, és négyszer 25 ml 0,5 mólos vizes kálium-hidroxid oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, ecetsavval pH=5 értékre savanyítjuk, és háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eulálószerként 85:15:1 térfogatarányú hexán : etil-acetát : ecetsav elegyet használunk. Az olajos maradék állás közben kristályosodik. 2,276 g 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-terc-butil-4[ometoxi-fenil]-l ,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk; op.: 74-77’C. NMR-spektrum vonalai: 0,98(9H, s), 1,51(1H, m), 1,80(1H, m), 2,27(4H, m, 2,45(1H, m), 3,80(3H, s), 3,85(1H, dm, J=ll Hz), 4,02(1H, dd, J=ll és 1Hz), 4,37(1H, s), 5,13(1H, d, J=2 Hz), 5,27 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J=7 és 1Hz), 6,97 (1H, td, J=7 és 1Hz), 7,22(1H, td, J=7 és 1,5 Hz), 7,45 (lH,dd, J=7 és 1,5Hz) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
