198466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dioxanil-hexénkarbonsav származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 4 (Z)-([2,4,5-cisz]- 2-szek-butil-4-[o-metoxi-fenil]-l,3- dioxan-5-il)-hexénkarbonsavból indulunk ki, és az elegyet 4°C-on végzett kezdeti reakció után 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott olajos anyag állás közben kristályosodik. A 62-63°C-on olvadó 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-2-szek-butil-4-(o-hidroxi-fenil)-l ,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat 24 %-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,94(3H, t, J=7 Hz), 1,02(3H, 2d, J=6 Hz), 1,26(1H, m), 1,65(3H, m), 1,87(1H, m), 2,33(4H, m), 2,66 (1H, m), 3,88 (1H, dm, J=ll Hz), 4,10 (1H, dd, J=ll és 1,5 Hz), 4,62 (1H, 2d, J=3 Hz), 5,21 (1H, d, J=2 Hz), 5,27 (1H, m), 5,43 (1H, m), 6,87 (3H, m), 7,17 (1H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 348 (M+). A kiindulási anyagot az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, de 2,2-dimetil-propionaldehid helyett 2-2-dimetil-propionaldehid helyett 2-metil-butiraldehidet használunk. A sárga, olajos anyagot 47%-os hozammal kapjuk. NMR-spekrum vonalai: 0,94 (3H, t, J=7 Hz), 1,02 (3H, 2d, J=7 Hz), 1,27 (1H, m), 1,61 (3H, m), 1,82 (1H, m), 2,30 (4H, m), 2,48 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,98 (1H, dm, J=ll Hz), 4,05 (1H, dd, J=ll és 1Hz), 4,63(1 H, 2d, J=3 Hz), 5,17(1H, sz s), 5,29(2H, m), 6,83(1H, sz d, J=8 Hz), 6,98(1H, td, J=7 és 1 Hz), 7,23(1 H, m), 7,45(1H, dd, J=8 és 1 Hz) ppm. 3. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-2-izobutil-4-[o-metoxi-fenil]-l,3-diox an-5-il)-hexénkarbonsavból indulunk ki, a reakcióegyenlet a kezdeti 4'C-on végzett rer.gáltatás után 5 órán át 45°C-on keverjük, és a kromatográfiás feldolgozáshoz eluálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluol : etil-acetát : ecetsav elegyet használunk. A halványsárga, olajos 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-4-[o-hidroxifenil]-2-izobutil l,3-dioxán-5-il)-hexénkarbonsavat 90%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,95(6H, d, J=7 Hz), 1,65(3H, m), 1,87(2H, m), 2,31(4H, m), 2,62(1 H, m), 3,88(1H, dm, J=ll Hz), 4,09 (1H, dd, J=ll és 1 Hz), 4,79 (1H, t, J=5 Hz), 5,21 (1H, d, J=2 Hz), 5,36 (2H, m), 6,88 (3H, m), 7,20 (1H, m), ppm. Tömmegspektrum csúcsértéke: m/e =348 (M+). A kiindulási anyagot az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, de reagensként 2-metil-butiraldehidek, és a kromatográfiás tisztításhoz eulálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluol : etil-acetát : ecetsav elegyet használunk. Az olajos anyagot 64%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,94 (6H, d, J=6 Hz), 1,60 (3H, m), 1,87 (2H, m), 2,26 (4H, m), 2,42 (’H, m), 3,80 (3H, m), 3,91 (1H, dm, J=ll Hz), 4,02 (1H, dd, J=ll és 1 Hz), 4,83 (1H, t, J=5 Hz), 5,17 (1H, d, J=2 Hz), 5,26 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J=7 és 1Hz), 6,97 (1H, td, J=7 és 1 Hz), 7,22 (1H, td, J=7 és 1Hz), 7,43 (1H, dd, J=7 és 1 Hz), ppm. 4. példa 1,07 g nátrium-tio-etoxid 30 ml vízmentes 1,3-dimetil-3,4,5 -6-tetrahidro-2(lH)-pirimidionnal (DMPU) készített oldatához keverés közben, argon atnoszférában, 140‘C-on 740 mg 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-2-izopropil-4-[o-metoxi-fenil]-l,3-dioxán-5-il)-hexénkarb onsav 5 ml vízmentes DMPU-val készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 100 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet kétszer 50 ml diklór-metánnal mossuk, 2 N vizes sósavoldattal pH=3 értékre savanyítjuk, és háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az extrátumokat egyesítjük, kétszer 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eulálószerként 85:15:1 térfogatarányú hexán : etil-acetát : ecetsav elegyet használunk. A halványsárga, olajos termék lassan kristályosodik. .0,516 g 4(Z)-6-[2,4,5-cisz]-4-[o-hidroxi-fenil]-izopropil-l,3-dioxán-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk; op.: 69-71°C. NMR-spektrum vonalai: 1,02 (3H, d, J=7 Hz), 1,04 (3H, d, J=7 Hz), 1,65 (1H, m), 1,92 (2H, m), 2,31 (4H, m), 2,65 (1H, m), 3,88 (1H, dm, J=ll Hz), 4,10 (1H, dd, J=ll és 1Hz), 4,55 (1H, d, J=3 Hz), 5,22(1H, d, J=2 Hz), 5,28(1H, m), 5,44(1H, m), 6,88 (3H, m), 7,17 (1H, m), 8,31 (1H, sz) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 335 (M++H). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: (i) 51,6 g (4,5-cisz)-5-allil-4-(o-metoxi-fenil)-2,2- dimetil-l,3-dioxán, 120 ml víz, 5,0 ml 2 N vizes sósavoldat és 400 ml tetrahidrofurán elegyét 2 órán át 70°C-on keverjük. Az elegyet 1 liter vízbe öntjük, és háromszor 500 ml éterrel extraháljuk. Az extratumokat egyesítjük, kétszer 250 ml vízzel és kétszer 250 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 43,69 g szilárd, kristályos, 59-60'C-on olvadó eritro-2-allil-l-(o-metoxi-fenil)-l,3-propándiolt ("B" vegyület) kapunk. (ii) 7,0 g "B" vegyület 3,15 ml izobutiraldehiddel és 4,48 ml ortohangyasav-trimetil-észterrel készített szuszpenziójához keverés közben 10 g p-toluol-szulfonsavat adunk. Az elegyet 18 órán át keveijük, majd 100 ml éterrel hígítjuk, és kétszer 50 ml.telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd kétszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot magnéziu- -.-szulfát fölött szántjuk, bepároljuk, és az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Eulálószerként toluolt használunk. 4,90 g átlátszó, olajos (2,4,5-cisz)-5-allil-2-izopropil-4-(o-metoxi-fenil)-l,3-dioxánt kapónk ("C" vegyület). NMH-spekrum vonalai (90 MHz): 1,03 (6H, d, J=7 Hz), 1,79 (3H, m), 3,82 (3H, s), 4,01 (1H, dm, J=ll Hz), 4,12 (1H, dd, J=l,5 Hz), 4,55 (1H, d, J=3 Hz), 4,90 (2H, m), 5,18 (1H, sz s), 5,57 (1H, m), 6,81 (1H, dd, J=7 és 1,5 Hz), 6,97 (1H, td, J=7 és 1,5 Hz), 7,23 (1H, td, J=7 és 1,5 Hz), 7,47 (1H, dd, J=7 és 2 Hz) ppm. (iii) 4,61 g "C" vegyület 120 ml diklór-metánnal készített, -78'C-os oldatába állandó kék szín megjelenéséig ózont vezetünk. Ezután az oldatba elszíntelenedéséig argon vezetünk. Az elegyhez 6,56 g trifenil-foszfin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, és a zavaros, olajos maradékot gyorskromatografálással 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65 6
